胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是一種高度侵襲性和致死性的惡性腫瘤，其預(yù)后仍不令人滿意，5年總生存率（OS）低于5%。PDAC的癌癥相關(guān)死亡率將在未來十年內(nèi)成為全球第二高。盡管針對(duì)PDAC患者進(jìn)行了大量的臨床研究，但由于其早期診斷率低且具有高轉(zhuǎn)移的特征，PDAC的預(yù)后仍然不佳。因此，迫切需要確定PDAC腫瘤發(fā)生的潛在機(jī)制并提高PDAC的早期診斷效率，以開發(fā)針對(duì)該癌癥的新型治療策略。
環(huán)狀RNAs (circRNAs) 是一種豐富的RNA種類，是由獨(dú)特的反向剪接事件形成的一組神秘的非編碼RNAs（ncRNAs）；它們具有連續(xù)的閉合結(jié)構(gòu)，沒有5’末端或3′ poly A尾，已成為RNA研究中的熱門課題。circRNAs被認(rèn)為是跨物種保守的，具有組織或發(fā)育階段特異性，并且它們可以抵抗核酸外切酶降解。此外，circRNAs可被翻譯并參與轉(zhuǎn)錄和翻譯水平的基因表達(dá)調(diào)控。越來越多的研究表明，circRNAs異常表達(dá)參與了肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、骨肉瘤和黑色素瘤等不同癌癥的發(fā)病機(jī)制。在PDAC中，一些失調(diào)的circRNAs已被確定在增殖和進(jìn)展中起關(guān)鍵作用。例如，根據(jù)之前的報(bào)道，circBFAR充當(dāng)miR-34b-5p海綿，通過激活MET信號(hào)促進(jìn)PDAC細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。最近的研究發(fā)現(xiàn)circNEIL3和ADAR1之間形成的負(fù)反饋回路可以通過miR-432-5p/ADAR1/GLI1軸促進(jìn)PDAC的進(jìn)展。盡管有報(bào)道稱一些失調(diào)的circRNAs在PDAC的啟始和發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但仍有許多未知因素需要探索和研究，以闡明circRNAs 在PDAC中的潛在機(jī)制。
近日，Molecular Cancer（IF27.403）期刊在線發(fā)表了一篇題為Circular RNA CircEYA3 induces energy production to promote pancreatic ductal adenocarcinoma progression through the miR-1294/c-Myc axis的研究論文，報(bào)道了一種新型致癌circRNA circEYA3，并揭示了其通過miR-1294/c-Myc軸誘導(dǎo)PDAC細(xì)胞中ATP的產(chǎn)生，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的分子機(jī)制。暗示circEYA3可能是PDAC中一個(gè)有效的分子治療靶點(diǎn)。
本研究中，研究人員首次基于GEO數(shù)據(jù)集分析PDAC中上調(diào)的circRNAs，表征了一種新的致癌 circRNA circEYA3（hsa_circ_0007895）。并采用qRT-PCR檢測了PDAC細(xì)胞和組織中circRNAs、miRNAs和mRNAs的表達(dá)水平。結(jié)果顯示CircEYA3在PDAC組織和細(xì)胞中表達(dá)升高，并且較高水平的circEYA3與PDAC患者較差的預(yù)后顯著相關(guān)。此外，RNA FISH顯示circEYA3主要定位于細(xì)胞質(zhì)中，circEYA3是PDAC中豐富且穩(wěn)定的轉(zhuǎn)錄本。
Fig1. PDAC中致癌circRNA的發(fā)現(xiàn)和circEYA3的表征
隨后，研究人員使用靶向circEYA3反向剪接區(qū)域的siRNA及circEYA3過表達(dá)載體進(jìn)行了一系列功能實(shí)驗(yàn)來確定circEYA3的生物學(xué)作用。結(jié)果顯示circEYA3可促進(jìn)PDAC細(xì)胞體外增殖、遷移和侵襲，并抑制PDAC細(xì)胞凋亡。體內(nèi)敲低circEYA3可抑制PDAC細(xì)胞的腫瘤生長。
Fig2. CircEYA3促進(jìn)PDAC細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，抑制PDAC細(xì)胞的凋亡
最后，研究人員使用雙熒光素酶報(bào)告基因、熒光原位雜交（FISH）、RNA pull-down和RNA免疫沉淀（RIP）證實(shí)了circEYA3與miR-1294的相互作用。研究表明circEYA3充當(dāng)has-miR-1294（miR-1294）的海綿以提高c-Myc的水平。c-Myc在PDAC中非常重要，并且發(fā)現(xiàn)circEYA3通過提高PDAC細(xì)胞中ATP的產(chǎn)生來發(fā)揮其致癌功能。
Fig3. circEYA3/miR-1294/c-Myc軸在PDAC細(xì)胞中的作用示意圖
總之，本研究結(jié)果表明CircEYA3通過miR-1294/c-Myc信號(hào)軸促進(jìn)PDAC的進(jìn)展，暗示circEYA3可能是PDAC的一種新型預(yù)后生物標(biāo)志物和有前景的治療靶點(diǎn)。
原文鏈接：https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-021-01400-z
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本研究使用到的circRNA siRNA及其NC、circRNA過表達(dá)載體、用于RNA pull-down的生物素標(biāo)記探針均由銳博生物提供！
