肥胖，特別是長期肥胖，通常與血管系統的結構和功能改變有關，例如壁增厚、纖維化和內皮功能障礙。在這些病理變化中，內皮功能障礙的一般特征是一氧化氮的生物利用度降低，內皮依賴性擴張器反應減弱。越來越多的證據表明，內皮功能障礙在動脈粥樣硬化和其他心血管疾?。òǜ哐獕?、冠心病和心力衰竭）的發病機理中起著重要作用。同樣，頸動脈內膜中層厚度的增加是亞臨床動脈粥樣硬化的一個標志，可以預測未來的心血管事件。然而，盡管文獻中的研究通常集中在冠狀動脈和外周動脈，但是我們仍然缺乏對肥胖如何影響腦血管功能的理解。
為了解決這個問題，華中科技大學同濟醫學院張果教授課題組和美國艾伯特愛因斯坦醫學院蔡東升（Dongsheng Cai）課題組于2020年5月25日在Nature Neuroscience（IF21.126）期刊上發表了題為“Reversal of prolonged obesity-associated cerebrovascular dysfunction by inhibiting microglial Tak1”的研究成果，發現肥胖不僅與外周組織的慢性低級別炎癥有關，還與中樞神經系統(如下丘腦)的慢性低級別炎癥有關。揭示了腦干小膠質細胞Tak1促進了肥胖相關性腦血管功能障礙的發病機理。
小膠質細胞Tak1對肥胖相關腦血管功能障礙的作用機理
最近的研究表明，大腦中的小膠質細胞和星形膠質細胞，包括下丘腦，在關聯飲食條件與實驗動物以及人類的肥胖癥和相關代謝綜合征的發病機制方面起著至關重要的作用。有趣的是，在飲食性肥胖的情況下，大腦中過量的轉化生長因子-β（TGF-β）被認為是敏感而明顯的細胞因子變化。在這種情況下，研究人員將重點放在了TGF-β活化激酶1（Tak1）上，Tak1是有絲分裂原活化蛋白激酶激酶激酶（Map3k）家族成員，在先天和適應性免疫中均起著重要作用。
本研究中，研究人員使用患有基底動脈（BA）異常的長期肥胖小鼠模型，通過長期高脂飲食（HFD）喂養，發現小膠質轉化生長因子β活化激酶1（Tak1）在腦干中被過度激活，并且從幾種不同的模型中獲得了一致的結果，表明小膠質Tak1激活在長期肥胖及其相關腦血管疾病的關系中起著重要作用。通過對Tak1進行藥物抑制和小膠質Tak1的選擇性遺傳缺失可改善BA血管功能障礙。相反，Tak1在腦干小膠質細胞中特異性激活足以引起chow-fed小鼠的BA功能受損。
DIO小鼠腦干小膠質細胞BA血管功能障礙與Tak1激活
機制上，Tak1的激活導致白細胞介素-18 (IL-18)的生成增加，而阻斷大腦中IL-18受體有助于提高內皮細胞中的p-eNOS水平，可防止腦血管功能障礙。小膠質細胞Tak1的選擇性缺失還可以防止長期肥胖中的缺血性中風。
Tak1在腦干小膠質細胞中調控IL-18的生成
IL-18抑制大鼠主動脈內皮細胞RAECs中eNOS的活性
總之，該研究結果證明了大腦，尤其是腦干中的小膠質細胞Tak1促進了肥胖相關性腦血管功能障礙的發病機理。
*Rat IL-18Rα small interfering (si)RNA, rat eNOS siRNA and scramble RNA were purchased from RiboBio.
