Nature子刊丨lncRNA MIR31HG調控衰老相關分泌表型，可作為衰老相關疾病潛在治療靶標

細胞衰老是一種生長停滯的不可逆狀態，可由多種刺激驅動，包括由于大量復制、DNA損傷、氧化應激或致癌基因過表達而導致的端?？s短。此外，最近的研究表明，衰老可在分化和組織再生中發揮作用。癌基因誘導的衰老（OIS）是由Serrano等人^[1]首先報道的，當時他們觀察到在原代成纖維細胞中Ras致癌形式的表達可誘導衰老。后來的研究表明，其他致癌基因，如突變的BRAF，在體內和體外均可促進OIS。OIS被認為是防止腫瘤進展的障礙，為了繞過衰老促進惡性腫瘤，需要腫瘤抑制基因的額外突變。衰老細胞表現出特有的形態和生化特征，如增殖停止、體積增大、衰老相關β-半乳糖苷酶的活化、細胞周期抑制劑的表達以及衰老相關異染色質病灶的存在。重要的是，在幾種類型的衰老中，細胞分泌因子如白介素、細胞因子和金屬蛋白酶，作為衰老相關分泌表型（SASP）的一部分，可以影響細胞環境和鄰近組織的穩態。SASP的下游效應可能是有益的，也可能是有害的，這取決于組織的環境。研究顯示，其可以通過增強自分泌衰老、誘導鄰近細胞的旁分泌衰老以及誘導組織修復和再生來預防癌癥進展。SASP還可以激活免疫系統，促進受損細胞的清除。另一方面，SASP可以促進血管生成和侵襲等致瘤過程。在衰老過程中，過量的SASP分泌會誘發慢性炎癥，從而導致與衰老相關的病理變化。SASP的組成非常不同，這取決于衰老刺激和細胞類型等不同方面。在每種生物學背景下定義分泌組的組成并鑒定新的調節因子對于鑒定這種復雜表型的分子特征至關重要。

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此前，長鏈非編碼RNA（lncRNA）TERRA已被證明是炎癥性外泌體的組成部分，可調節受體細胞中炎癥性細胞因子的轉錄，并且其他lncRNAs已被報道可調節核因子κB（NF-κB）的活化及其下游靶基因。這些發現提出了這樣的假設：在衰老過程中，lncRNAs可以在SASP誘導中發揮關鍵作用。一些lncRNAs與衰老直接相關。研究人員之前已經鑒定出lncRNA MIR31HG在BRAF介導的OIS中表達上調。在增殖細胞中，核MIR31HG通過募集Polycomb group (PcG)復合物來抑制p16/CDKN2A表達。事實上，研究結果已經表明在具有BRAF突變的黑色素瘤患者中，MIR31HG與p16/CDKN2A表達負相關^[2]。

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近日，Nature Communications期刊在線發表的題為The long non-coding RNA MIR31HG regulates the senescence associated secretory phenotype的研究論文顯示^[3]，在BRAF誘導下，MIR31HG被上調并易位到細胞質中，并且發現MIR31HG在BRAF誘導的衰老過程中調節了部分SASP組分的表達和分泌。在BRAF誘導的衰老成纖維細胞中敲低MIR31HG會導致SASP幾種組分的表達和分泌減少。有趣的是，MIR31HG缺失的衰老細胞的條件培養基（CM）可促進旁分泌衰老，但不能誘導癌細胞侵襲。

參考文獻：

[1] Serrano, M., Lin, A. W., McCurrach, M. E., Beach, D. & Lowe, S. W. Oncogenic ras provokes premature cell senescence associated with accumulation of p53 and p16INK4a. Cell 88, 593–602 (1997).

[2] Montes, M. et al. The lncRNA MIR31HG regulates p16(INK4A) expression to modulate senescence. Nat. Commun. 6, 6967 (2015).

[3] M Montes, M Lubas, FS Arendrup. et al. The long non-coding RNA MIR31HG regulates the senescence associated secretory phenotype. Nat. Commun. (2021).

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