肺癌是最常見的癌癥，也是全球癌癥相關死亡的主要原因。它分為小細胞肺癌（SCLC）和非小細胞肺癌（NSCLC）。NSCLC約占所有肺癌病例的85%，而肺腺癌（LUAD）是最常見的亞型，占病例的40%以上。盡管最近在靶向治療和免疫療法方面取得了進展，但肺癌患者的5年生存率仍然很低，根據腫瘤分期和區域淋巴結狀態的不同，生存率從4%到17%不等。因此，鑒定與肺癌進展密切相關的早期診斷和治療生物標志物具有重要的臨床意義。
長鏈非編碼RNAs（lncRNAs）是一類長度超過200個核苷酸的轉錄本，其蛋白質編碼潛力有限或無編碼潛力。近年來，lncRNA通過控制細胞核中的核結構和轉錄，以及通過調節細胞質中的mRNA穩定性、翻譯和翻譯后修飾，正在成為基因表達網絡中的重要調節因子。據報道，幾種lncRNAs，如Xist、TUG1、lnc-IGFBP4-1、LINC00336和LINC01123，在肺癌中異常表達，并顯示調節肺腫瘤的發生和進展。例如，TUG1與EZH2的增強子結合并調節LIMK2b的表達，從而促進SCLC的細胞生長和化療耐藥。此外，LINC00336作為miR6852的內源性海綿調節肺癌中胱硫醚-β-合酶（CBS）的表達和鐵死亡。然而，lncRNAs在肺癌發生中的調控機制尚不明確。
近日，浙江大學醫學院陸燕教授和劉鵬淵教授課題組在Journal of Hematology & Oncology（IF17.383）期刊發表了題為LCAT3, a novel m6A-regulated long non-coding RNA, plays an oncogenic role in lung cancer via binding with FUBP1 to activate c-MYC的研究論文。鑒定并報道了一種肺中新型致癌lncRNA LCAT3，并揭示了LCAT3-FUBP1-MYC軸是LUAD的潛在治療靶點。
首先，研究人員通過分析TCGA中肺癌組織的RNA測序（RNA-seq）數據鑒定了一種新型lncRNA LCAT3（肺癌相關轉錄本3），發現其在肺癌組織中顯著上調，并且與預后不良呈正相關。隨后，通過生信分析及MeRIP-seq發現LCAT3上調可歸因于由甲基轉移酶樣蛋白3（METTL3）介導的N6-甲基腺苷（m6A）修飾，導致LCAT3穩定化。
Fig1. METTL3通過m6A修飾上調LCAT3
功能缺失性分析顯示，LCAT下調在體外顯著抑制肺癌細胞的增殖、遷移和侵襲，在體內異種移植模型中抑制腫瘤的生長和轉移。此外，LCAT3敲低誘導細胞周期阻滯在G1期。機制上，LCAT3與遠端上游元件結合蛋白1（FUBP1）相互作用，導致c-MYC表達的反式激活，從而促進肺癌細胞的增殖、生存、侵襲和轉移。
Fig2. LCAT3-FUBP1-MYC軸調控肺癌細胞增殖、遷移和侵襲的模型
總之，該研究結果表明LCAT3在增強肺癌細胞的惡性表型中發揮了關鍵作用，揭示了LCAT3-FUBP1-cMYC軸的致癌作用，并將其表征為一種十分有前景的預后生物標志物和肺癌的潛在治療靶點。
原文鏈接：https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-021-01123-0
