J Clin Invest丨環狀RNA cia-MAF通過轉錄因子MAFF驅動肝癌啟始細胞的自我更新和轉移

肝癌的發病率持續上升，是癌癥相關死亡的第三大原因。大約90%的肝癌是肝細胞癌（HCC）。盡管手術切除、放療、化療和肝移植取得了很大的進展，但HCC患者的預后仍然很差，這主要是因為HCC的顯著異質性。最近的研究表明，腫瘤異質性是由于腫瘤體內腫瘤細胞的分層組織，它是由一小部分細胞產生的，稱為腫瘤啟始細胞（TICs）或癌癥干細胞（CSCs）。與非TICs不同，TICs具有自我更新、分化和產生新腫瘤的能力。此外，TICs對常規療法（包括放射療法和化學療法）具有抗性。越來越多的研究表明，TICs對包括CAR-T和免疫檢查點療法在內的免疫療法也具有抗性。已經確定了幾種肝臟TIC標記物，包括CD44、CD13、CD133和EPCAM。一些最新的技術，包括單細胞RNA測序和基于CRISPR-Cas9的基因組編輯，促進了TIC的表征和功能研究。然而，肝臟TIC自我更新的機制仍然不清楚。

與正常干細胞一樣，TICs依靠干細胞性信號通路來維持其自我更新和分化能力，并且這些通路受到精確調控。越來越多的證據表明，干細胞性通路的改變，包括Wnt/β-catenin、Notch和Hedgehog通路，會導致腫瘤發生和腫瘤進展。一方面，正常干細胞中這些通路的過度激活會導致其擴張和異常分化，導致組織特異性腫瘤發生。另一方面，分化的腫瘤細胞中這些通路的異常激活會觸發其去分化過程。因此，這些通路需要由多種調節因子的精確調控，包括轉錄因子、染色質重塑因子和調節性RNAs。最近，幾個生態位因子也被確定為TIC調節因子。之前的研究鑒定了幾個長鏈非編碼RNAs，它們通過Wnt/β-catenin、Hedgehog和Hippo/Yap1 通路以細胞內或生態位依賴性方式調節肝臟TICs的自我更新。

轉錄因子（TFs）是序列特異性DNA結合因子，在細胞命運決定中發揮核心作用。TFs與靶基因的啟動子區域結合以促進或抑制其表達。MAF家族轉錄因子（TFs）是堿性亮氨酸拉鏈 TFs，包含一個高度保守的同源區和一個堿性區。MAF TFs調節多種組織中的基因表達和分化，并且還涉及人類疾病，包括腫瘤發生。人類細胞中有五種MAF TFs：MAFA、MAFB、MAFF、MAFG和MAFK。最近的研究表明，MAFF作為缺氧基因促進腫瘤侵襲和轉移，但其在肝臟TICs中的作用尚不清楚。本研究發現MAFF是肝臟TIC自我更新所必需的，并且MAFF反義寡核苷酸（ASO）對沒有MAFA/MAFG基因拷貝數變異（CNAs）的肝癌具有治療作用。

環狀RNAs（circRNAs）由5’和3’末端通過反向剪接共價結合形成，在各種生物學過程中成為關鍵的調節因子。circRNAs由其親本pre-mRNAs生成，并分為外顯子circRNAs、內含子circRNAs和外顯子-內含子circRNAs。最近的研究揭示了circRNAs在許多生理和病理過程中的關鍵作用，包括神經精神疾病、腫瘤發生和免疫調節。幾種circRNAs，包括ciRS-7/CDR1as、circHIPK3和Sry circRNA，可充當microRNA（miRNA）海綿。有趣的是，源自癌癥相關染色體易位的融合circRNA參與了腫瘤發生和治療耐藥性。之前的研究將circPan3和circKcnt2確定為腸道干細胞自我更新和結腸炎進展的調節因子。然而，目前尚不清楚circRNAs是否以及如何調節肝臟TICs的自我更新。

近日，The Journal of Clinical Investigation?( IF14.808 )期刊發表了一篇題為circular RNA cia-MAF drives self-renewal and metastasis of liver tumor-initiating cells via transcription factor MAFF的研究論文。報道了一種稱為cia-MAF（circRNA activating MAFF）的circRNA，其在肝癌和肝臟TICs中高表達，揭示了cia-MAF與MAFF啟動子結合并募集TIP60復合物（一種MAFF轉錄所需的染色質重塑復合物），最終驅動肝臟TICs自我更新的作用機制。