肥胖是一個全球性的健康問題，因為全球超重增加的后果之一是多種代謝并發癥的患病率增加，包括胰島素抵抗、2型糖尿病（T2D）和非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）。NAFLD包括一系列肝臟病變，包括單純性脂肪變性，最終可能導致非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、纖維化和肝硬化。NAFLD伴隨著活性氧（ROS）和氧化應激的過度產生，這些因素被認為是NASH的重要驅動因素，并被認為是促進肝細胞死亡以及隨后導致纖維化的炎癥和修復反應的驅動因素，如果不能解決，則會導致肝硬化。肥胖和胰島素抵抗是NAFLD的主要危險因素，因為大約70%的T2D肥胖患者存在NAFLD。最近的研究揭示了肝巨噬細胞（LMs）在肥胖相關胰島素抵抗進展中的關鍵作用，而與其炎癥狀態無關。
肝臟是負責新陳代謝的中樞器官。肝臟的特點是線粒體數量多、密度大，為自身和身體其他部位提供代謝燃料。線粒體對肝功能至關重要，也是細胞內ROS生成的主要來源，因此線粒體適應不足可能是從肥胖到NAFLD和最終NASH病理進展的核心因素。
MicroRNAs（miRNAs）是一種長度約為21至23個核苷酸的短單鏈非編碼RNAs，可與靶mRNA結合，導致其降解和/或抑制蛋白質翻譯。新的證據表明，miRNAs能夠在轉錄后水平調節線粒體功能，影響生理和病理條件下的穩態、能量代謝、氧化應激和細胞凋亡。之前的研究表明，在肥胖和胰島素抵抗中，LMs表達miR144（一種靶向NRF2（核因子E2相關因子2）蛋白的miRNA）。
具體而言，研究人員發現LM特異性miR-144沉默可恢復內源性抗氧化反應，增加NRF2蛋白水平，并激活其下游靶標NQO1和GSTP1。這些結果表明miR-144也可以調節NRF2的活性。磷酸化是NRF2的關鍵翻譯后修飾，并參與其調控的多個方面。這些翻譯后修飾可能會影響NRF2的穩態、活性和核輸出。細胞內代謝物是NRF2磷酸化和活性的關鍵調節因子。已有研究表明，由延胡索酸水合酶（FH）活性降低引起的延胡索酸積累可以直接增加NRF2磷酸化。然而miR-144是否在肥胖期間調節細胞代謝，導致不同的NRF2活性仍有待探索。
近日，Gastroenterology（IF22.683）期刊在線發表了一篇題為Hepatic miR-144 drives fumarase activity preventing NRF2 activation during obesity的研究論文，發現Irg1（免疫應答基因1）作為miR-144的一個新靶點，可產生一種影響NRF2功能的TCA衍生物衣康酸酯，揭示了miR-144能夠在肥胖個體和肥胖誘導的以肝臟脂肪過度積累為特征的胰島素抵抗小鼠模型中通過調節TCA循環的特定酶和代謝物來損害細胞內肝臟代謝和NRF2活性的作用機制。
Fig1. miR-144通過激活FH消耗延胡索酸來抑制NRF2活性的作用機制
首先，研究人員對肥胖小鼠的肝巨噬細胞（LMs）進行了轉錄組學分析，確定了Irg1（免疫反應基因1）作為miR-144的靶標。IRG1可催化TCA衍生物衣康酸酯（琥珀酸脫氫酶（SDH）抑制劑）的產生。研究發現，肥胖中的miR-144水平增加與Irg1表達降低有關，在體外和體內沉默miR-144后，可恢復Irg1的表達。此外，miR-144過表達降低了Irg1表達和體外衣康酸的產生。與IRG1水平和衣康酸產量的降低一致，研究人員還觀察到肥胖期間SDH活性的上調。然而，令人驚訝的是，延胡索酸水合酶（FH）活性在肥胖肝臟中也被上調，導致其底物延胡索酸的消耗。
Fig2. miR-144沉默與琥珀酸脫氫酶和延胡索酸酶活性降低有關
隨后，研究人員使用原位單細胞活性測定和分子動力學模擬對miR-144沉默后肥胖小鼠和人肝臟類器官的TCA酶活性和動力學進行分析。結果發現miR-144沉默選擇性地降低了SDH和FH的活性，導致其相關底物琥珀酸和延胡索酸的積累。此外，分子動力學分析結果揭示了衣康酸酯不僅作為SDH還作為FH的競爭性抑制劑的潛在作用。這些結果表明沉默miR-144通過減少肥胖中延胡索酸的產生來抑制NRF2的活性。
Fig3. miR-144通過減少肥胖中的延胡索酸來降低NRF2的穩定性
總之，本研究揭示了miR-144通過激活FH消耗延胡索酸來抑制NRF2活性的新機制。表明肝臟miR-144會觸發TCA循環中FH的過度活躍，導致肥胖患者的抗氧化反應受損。
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原文鏈接：https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(21)03410-7/pdf?referrer=https%3A%2F%2Fpubmed.ncbi.nlm.nih.gov%2F
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