Nature子刊丨WTAP介導的lncRNA DIAPH1-AS1 m6A甲基化對于鼻咽癌的生長和轉移至關重要

鼻咽癌（NPC）是一種易轉移的原發性鼻咽惡性腫瘤，在中國南方地區流行，其中未分化型最為常見。不幸的是，由于NPC的高侵襲性和早期轉移特征，診斷為NPC的患者在初診時往往表現為疾病晚期。盡管基于放射治療的診斷和系統治療取得了一定的進展，但NPC患者的預后仍然不理想。因此，迫切需要確定NPC生長和轉移的機制，這將有助于制定針對NPC的特定治療策略。越來越多的證據表明，表觀遺傳調節異常（如DNA甲基化、非編碼RNA和超級增強子）對NPC的發生和發展起著重要作用。然而，這些研究主要集中在轉錄水平的表觀遺傳改變，而對NPC的轉錄后修飾尚未進一步探索。

真核RNAs的轉錄后修飾，主要包括N6-甲基腺苷（m6A）、N1-甲基腺苷（m1A）和5-甲基胞嘧啶（m5C），已被證實可微調基本RNAs的化學結構特征，在調節轉錄穩定性、翻譯、可變剪接（AS）、亞細胞定位和相分離等方面具有關鍵作用。其中，m6A在高等真核生物mRNA和非編碼RNA中最為普遍。在哺乳動物中，它主要發生在RRACH（R對應于G或A；H對應于A、C或U）序列的腺嘌呤上，由一個含有METTL3/14（甲基轉移酶樣3/14）、WTAP（Wilms腫瘤1相關蛋白）和VIRMA（Vir樣m6A甲基轉移酶相關蛋白）的大型甲基轉移酶復合物催化。相比之下，兩種m6A去甲基化酶（ALKBH5和FTO）在選擇性地從其靶RNAs中去除甲基密碼方面發揮著核心作用。隨后，m6A修飾的RNAs的命運取決于reader蛋白（通常用于解釋和介導動態m6A沉積的功能結果），最終調節基因表達和細胞命運。

最近，m6A修飾的調節異常與包括癌癥發展在內的多種生物學過程有關。例如，ALKBH5通過減少FOXM1新生轉錄本上的m6A修飾，從而維持其表達，進而促進膠質母細胞瘤干細胞樣細胞的致瘤性。METTL3被證明通過上調HDGF（肝素結合生長因子）mRNA上的m6A修飾并通過IGF2BP3（胰島素樣生長因子2 mRNA結合蛋白3）依賴性途徑增強其RNA穩定性來加速細胞糖酵解并促進胃癌（GC）的進展。有趣的是，METTL14通過METTL14-YTHDF2（YTH N6-甲基腺苷RNA結合蛋白2）介導的m6A依賴性方式下調癌胎兒長鏈非編碼RNA（lncRNA）XIST的水平，從而發揮其腫瘤抑制功能。之前的研究發現ZNF750轉錄本上的低m6A沉積，這可能與ZNF750在NPC中的不穩定性和低表達有關。這些研究揭示了m6A調節因子的功能和預后價值。然而，m6A調節因子在NPC中的確切功能和潛在調節機制仍然不清楚。

近日，Cell Death & Differentiation（IF15.828）期刊在線發表了題為WTAP-mediated m6A modification of lncRNA DIAPH1-AS1 enhances its stability to facilitate nasopharyngeal carcinoma growth and metastasis的研究論文。報道了WTAP以m6A依賴性方式維持lncRNA DIAPH1-AS1的穩定性，促進MTDH-LASP1復合物的形成，保護LASP1免于泛素降解，最終促進NPC的生長和轉移的分子機制。暗示WTAP是NPC的一種新型預后和治療靶點。

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