胰腺癌是人類最惡性的腫瘤之一，5年生存率不到9%。由于局部進展和遠處轉移，大多數PDAC患者失去了接受根治性切除的機會。即使是能夠接受根治性手術的部分患者，由于早期復發或遠處轉移，也只有37%的患者能存活5年。因此，有必要闡明PDAC的分子機制。
環狀RNAs（circRNAs）是一類新型非編碼RNA，由共價閉合的連續環產生，沒有末端5’帽和3′ polyA尾。由于環狀結構對RNase R具有抗性，因此circRNA比其線性對應物表現出更高的穩定性。最近，circRNAs在多種癌癥中的生物學功能已經得到了很好的研究，circRNAs的分子機制似乎與其亞細胞定位有關。細胞核中的circRNAs可參與基因轉錄的調控和RNA的可變剪接，而細胞質中的circRNAs則傾向于充當RNA海綿或與RNA結合蛋白（RBPs）相互作用，參與腫瘤相關基因的轉錄后調控。然而，circRNAs在PDAC中的潛在機制仍不明確，需要進一步研究。
2022年6月1日，Molecular Cancer期刊在線發表了一篇題為CircSTX6 promotes pancreatic ductal adenocarcinoma progression by sponging miR-449b-5p and interacting with CUL2的研究論文。報道了一種致癌circRNA circSTX6，其在PDAC組織中明顯上調。揭示了circSTX6通過circSTX6/miR-449b-5p軸和circSTX6/CUL2/HIF1A信號通路調控MYH9的表達，從而促進PDAC細胞增殖和轉移的作用機制。暗示circSTX6可以作為治療PDAC的潛在治療靶點。
首先，為了鑒定出對PDAC進展至關重要的circRNAs，研究人員通過RNA測序和qRT-PCR鑒定了一種致癌的circRNA circSTX6，并證實了其在PDAC組織中顯著上調，且與預后相關。此外，circSTX6表達水平與腫瘤分化程度和N期相關。FISH和亞細胞分離實驗顯示circSTX6主要位于PDAC細胞的細胞質中。
Fig1. circSTX6在PDAC細胞和組織中的鑒定與表征
隨后，研究人員為了評估circSTX6在PDAC中的生物學功能，在體內和體外進行功能獲得性和功能缺失性實驗，結果發現circSTX6過表達在體內和體外均能促進腫瘤的增殖和轉移表型。這些發現說明了circSTX6在PDAC中的致癌作用。
Fig2. CircSTX6在體內促進PDAC細胞的腫瘤發生和轉移
最后，為了探索circSTX6促進PDAC進展的分子機制，研究人員通過生物素偶聯的circRNA捕獲、FISH、熒光素酶報告基因實驗發現circSTX6可以通過充當miR-449b-5p海綿以轉錄后調節MYH9的表達。此外，RNA pull-down、RIP和western blotting等實驗進一步揭示了circSTX6通過與CUL2競爭性結合抑制HIF1A的VHL-EloBC-CUL2-Rbx1復合物依賴性泛素化降解，隨后參與MYH9的轉錄調控。
Fig3. circSTX6促進PDAC增殖和轉移的機制模型圖
總的來說，本研究結果表明circSTX6/miR-449b-5p/MYH9和circSTX6/CUL2/HIF1A/MYH9軸在PDAC進展中起重要作用。circSTX6可以作為PDAC的潛在生物標志物和治療靶點。
原文鏈接：
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-022-01599-5
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