microRNAs in aged sperm confer psychiatric symptoms to offspring through causing the dysfunction of estradiol signaling in early embryos

年老精子中的microRNAs通過導(dǎo)致早期胚胎中雌二醇信號傳導(dǎo)的功能障礙賦予后代精神癥狀

發(fā)表期刊：Cell Discovery

影響因子：38.079

發(fā)表時(shí)間：2022年7月5日

近幾十年來，延遲生育已成為大多數(shù)發(fā)達(dá)國家日益普遍的趨勢。這種人口結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變也引發(fā)了人們對高齡父母對后代健康的潛在不利影響的擔(dān)憂。事實(shí)上，父親的高齡經(jīng)常與后代的許多負(fù)面精神病學(xué)結(jié)果有關(guān)，包括自閉癥、精神分裂癥和雙相情感障礙，以及智力和學(xué)業(yè)問題，但其潛在的分子機(jī)制仍然是個(gè)謎。最近，精子小RNAs（sRNAs）已被確定為導(dǎo)致哺乳動(dòng)物父系表型（例如精神壓力和代謝紊亂）代際遺傳的因果載體。本質(zhì)上，精子能夠在受精過程中向卵母細(xì)胞傳遞一系列不同的sRNAs，而遺傳的sRNAs在早期胚胎發(fā)育過程中利用不同的機(jī)制來調(diào)節(jié)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，甚至誘導(dǎo)成年后代的長期行為和生理變化。然而，精子sRNAs是否會受到高齡的敏感影響并有助于后代精神疾病的遺傳，目前還知之甚少。本研究發(fā)現(xiàn)老年雄性小鼠所生的后代更容易出現(xiàn)精神癥狀，表現(xiàn)為焦慮水平增加和社交溝通缺陷。進(jìn)一步的研究表明，將精子sRNAs注射到受精卵中所生的后代會產(chǎn)生與年老父親所生后代相同的行為異常和精神癥狀。sRNA深度測序顯示許多miRNAs（如miR-9-3p和miR-9-5p）在年老小鼠的精子中顯著增加。有趣的是，miR-9-3p和miR-9-5p被證實(shí)在來自老年人類供體的精子中顯著增加。機(jī)制上，年老小鼠精子中的miRNAs通過不恰當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)早期胚胎中的17β-雌二醇信號傳導(dǎo)給后代帶來焦慮和社會功能障礙。總體而言，從年老父親那里遺傳的sRNAs可能會在胚胎早期發(fā)育過程中不恰當(dāng)?shù)匾种?GPER1，從而在雌二醇信號傳導(dǎo)中留下異常印記并引起級聯(lián)反應(yīng)，對神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育產(chǎn)生深遠(yuǎn)的下游影響，最終導(dǎo)致成年后代出現(xiàn)精神問題的脆弱表型。

Fig1. 年老小鼠精子中的miRNAs通過不恰當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)早期胚胎中的17β–雌二醇信號傳導(dǎo)給后代帶來焦慮和社會功能障礙

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41421-022-00414-1#Sec1

miR-181b targets semaphorin 3A to mediate TGF-β-induced endothelial-mesenchymal transition related to atrial fibrillation

miR-181b靶向semaphorin 3A以介導(dǎo)TGF-β誘導(dǎo)的心房顫動(dòng)相關(guān)內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化

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發(fā)表期刊：J Clin Invest

影響因子：19.456

發(fā)表時(shí)間：2022年7月1日

心房纖維化是心房顫動(dòng)（AF）的重要誘因。目前尚不清楚經(jīng)歷內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EndMT）的心房心內(nèi)膜內(nèi)皮細(xì)胞（AEECs）是否是心房成纖維細(xì)胞的來源。本研究探索了人類心房、TGF-β處理的人類AEECs、心臟特異性TGF-β轉(zhuǎn)基因小鼠和心力衰竭兔，以確定EndMT在心房纖維化中的潛在機(jī)制。使用分離的AEECs，研究人員發(fā)現(xiàn)miR-181b在TGF-β處理的AEECs中被誘導(dǎo)，這降低了semaphorin 3A（Sema3A）并增加了EndMT標(biāo)志物，并且這些作用可以被miR-181b antagomir逆轉(zhuǎn)。在AEECs中，Sema3A通過多肽增加或通過siRNA減少的實(shí)驗(yàn)揭示了Sema3A和LIM激酶1/磷酸化cofilin（LIMK/p-cofilin）信號通路之間的機(jī)制聯(lián)系，并表明Sema3A是LIMK通過p-cofilin調(diào)控肌動(dòng)蛋白重構(gòu)的上游。向TGF-β轉(zhuǎn)基因小鼠施用miR-181b antagomir或重組Sema3A可引起Sema3A增加，EndMT標(biāo)志物減少，并顯著降低心房纖維化和AF易損性。本研究提供了TGF-β通過miR-181b/Sema3A/LIMK/p-cofilin信號通路誘導(dǎo)EndMT與心房纖維化之間的機(jī)制聯(lián)系。阻斷miR-181b和增加Sema3A是AF治療干預(yù)的潛在策略。

Fig2. TGF-β誘導(dǎo)的EndMT過程和心房心內(nèi)膜下纖維化中連接miR-181b和Sema3A的機(jī)制示意圖

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35775491/

Interpretable Machine Learning Models to Predict the Resistance of Breast Cancer Patients to Doxorubicin from Their microRNA Profiles

可判讀的機(jī)器學(xué)習(xí)模型能夠根據(jù)其microRNA表達(dá)譜預(yù)測乳腺癌患者對阿霉素的耐藥性

發(fā)表期刊：Adv Sci (Weinh)

影響因子：17.521

發(fā)表時(shí)間：2022年7月3日

阿霉素是一種常見的乳腺癌治療方法。然而，并非所有患者都對這種藥物有反應(yīng)，這有時(shí)會導(dǎo)致危及生命的副作用。因此，準(zhǔn)確預(yù)測阿霉素耐藥患者將允許他們避免這種風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)立即考慮替代治療。根據(jù)治療前腫瘤中的分子標(biāo)記對患者進(jìn)行分層是實(shí)現(xiàn)這一宏偉目標(biāo)的一種有希望的方法，但單基因基因標(biāo)記（如HER2表達(dá)）尚未顯示出足夠的預(yù)測性。最近在乳腺癌患者中獲得了匹配的阿霉素反應(yīng)和不同的分子圖譜，這使得現(xiàn)在可以進(jìn)行更大規(guī)模的分析。在同一隊(duì)列患者中系統(tǒng)地評估了16個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)算法和8個(gè)分子圖譜。得到的128個(gè)結(jié)果模型中只有2個(gè)具有顯著的預(yù)測性，這表明它們很容易被標(biāo)準(zhǔn)規(guī)模的分析遺漏。最好的模型是分類和回歸樹（CART）非線性組合4個(gè)選定的miRNA亞型來預(yù)測阿霉素反應(yīng)（中位馬修斯相關(guān)系數(shù)（MCC）和曲線下面積（AUC）分別為0.56和0.80）。相比之下，HER2表達(dá)的預(yù)測性顯著降低（中位MCC和AUC分別為0.14和0.57）。隨著更大的訓(xùn)練集，這個(gè)CART模型的預(yù)測準(zhǔn)確性也隨著增加，它與未來數(shù)據(jù)的更新應(yīng)該會導(dǎo)致更好的準(zhǔn)確性。

Fig3. 用于預(yù)測患者對阿霉素反應(yīng)的監(jiān)督式學(xué)習(xí)模型的示意圖

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35785523/

Tumor necrosis factor alpha delivers exogenous inflammation-related microRNAs to recipient cells with functional targeting capabilities

腫瘤壞死因子α將外源性炎癥相關(guān)microRNAs遞送至具有靶向功能的受體細(xì)胞

發(fā)表期刊：Mol Ther

影響因子：12.910

發(fā)表時(shí)間：2022年7月4日

腫瘤壞死因子α（TNF-α）是廣泛存在于腫瘤和感染性疾病中的一種關(guān)鍵的促炎細(xì)胞因子。本研究首次表明TNF-α在體外和體內(nèi)均可特異性結(jié)合某些細(xì)胞內(nèi)或循環(huán)炎癥相關(guān)的microRNAs。TNF-α與microRNAs的結(jié)合位點(diǎn)位于TNF-α的N端和microRNAs的3′-GGUU基序。TNF-α可以通過TNF-α受體（TNFRs）將外源性未修飾的單鏈microRNAs遞送到受體細(xì)胞中，并穩(wěn)定其不被細(xì)胞中的RNase降解。通過TNF-α遞送到HCT116細(xì)胞中的外源性miR-146a或let-7c可以從溶酶體中逃逸并特異性下調(diào)其靶基因，從而影響體外細(xì)胞增殖和遷移，以及體內(nèi)腫瘤發(fā)生。基于上述發(fā)現(xiàn)，提出了“非共軛配體介導(dǎo)的RNA遞送（ncLMRD）”的概念，這可能成為未來治療性microRNA遞送的一種有前景的策略。

Fig4. 研究模型示意圖

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35791880/

MiR-21 regulating PVT1/PTEN/IL-17 axis towards the treatment of infectious diabetic wound healing by modified GO-derived biomaterial in mouse models

MiR-21調(diào)節(jié)PVT1/PTEN/IL-17軸在小鼠模型中通過改良的氧化石墨烯衍生生物材料治療感染性糖尿病創(chuàng)面愈合

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發(fā)表期刊：J Nanobiotechnology

影響因子：9.429

發(fā)表時(shí)間：2022年6月28日

背景：糖尿病足潰瘍（DFU），持續(xù)性高血糖和炎癥，加上營養(yǎng)和缺氧受損，可在組織損傷后出現(xiàn)異常血管生成，使這些組織無法正常愈合。為DFU患者設(shè)計(jì)一種新的治療方法至關(guān)重要，該方法具有獨(dú)特的生物機(jī)制，比目前的治療方案更有效。

結(jié)果：本研究發(fā)現(xiàn)改良的氧化石墨烯（GO）基創(chuàng)面敷料材料是治療糖尿病創(chuàng)面的一種有希望的選擇。其次，該生物材料可以通過脂肪來源的間充質(zhì)干細(xì)胞（AD-MSCs）增強(qiáng)含有更多miR-21的小EVs（sEVs）的分泌。第三，通過生物信息學(xué)分析和測試發(fā)現(xiàn)PVT1/PTEN/IL-17軸降低通過修飾miR-21來促進(jìn)DFU創(chuàng)面愈合。

結(jié)論：這些發(fā)現(xiàn)有助于制定DFU創(chuàng)傷的臨床護(hù)理策略。

Fig5. 溫度敏感型PEP@GO及其通過上調(diào)ADSC中的miR-21促進(jìn)糖尿病創(chuàng)面愈合的示意圖

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35764963/