2018年8月11日，美國Alnylam Pharmaceuticals和賽諾菲旗下的Genzyme的一款用于治療hATTR淀粉樣變性的疾病的RNAi新藥（Onpattro）patisiran獲得美國FDA批準上市，距離2017年9月完成臨床III期試驗終點僅僅過去不到一年時間。此前，美國FDA授予patisiran突破性療法認定和孤兒藥資格，英國授予patisiran“早期獲取”（Early Access）資格，允許患者在這款療法正式問世前就能得到治療。RNAi療法今日的上市，必將掀起一場制藥行業的革命，也是RNAi這一諾貝爾獎成果從概念走向實際治療用途的一個光輝里程碑。
RNAi機制發現：2006年諾貝爾生理學或醫學獎
RNAi是一種通過雙鏈RNA對基因進行沉默的方法，在植物、動物、人類中均存在。雖然RNAi現象的發現早在1990年左右，當時卻沒有轉化為實際應用，直到1998年斯坦福大學Andrew Fire教授和馬薩諸塞大學Craig Mello教授在研究秀麗新小桿線蟲（C. elegans）反義RNA過程中，發現由dsRNA介導的同源RNA降解過程，并闡明從特定基因降解mRNA的方式并正式命名為RNAi，之后RNAi技術很快被用于后基因組時代確定各種基因功能及其同疾病的關系，被認為是一種具有巨大商業價值的潛在靶向療法。2006年47歲的Andrew Fire和45歲的Craig Mello由于在RNAi機制研究中的貢獻獲得諾貝爾生理學或醫學獎。
什么是核酸藥？
核酸藥物一般指寡核酸藥物，包括 siRNA、miRNA、Antisense、CpG、Aptamer、CRISPR等，被認為是繼抗體藥物及細胞免疫療法的下一代藥物。核酸藥理論上可以達到傳統藥物無法替代的效果，例如抗體只能作用于細胞表面，而核酸藥物向小分子藥物一樣在細胞內發揮作用，甚至可以作用到細胞核并具有精確的靶向性。現今人類面臨的 8000 多種疾病，其中7000 多種是遺傳性罕見病，其發病率低、在臨床治療上幾乎無藥可治，核酸藥物對這種單基因疾病非常有優勢，例如遺傳疾病、眼科疾病、艾滋病、腫瘤等罕見病和重大疾病。精準醫療概念普及大時代下，不同基因差異或表達異常引起的疾病，理論上核酸藥都可對其進行個性化開發。
RNAi療法的探索
在2000年人類基因組草圖繪制工作基本完成之后，許多制藥公司和研究人員開始在哺乳動物細胞中嘗試運用RNAi技術研發創新核酸藥，通過RNAi機制抑制基因的表達，阻斷從跟疾病相關的從mRNA到蛋白質的翻譯過程，從而預防或治療與此相關的疾病，尤其是幾千種尚未找到適合療法的遺傳性疾病、腫瘤、神經疾病、眼科疾病等，還可以規避致病蛋白成藥性難的問題。同時，RNA可以大規模人工合成并在堿基分子水平進行修飾和藥物設計。然而RNAi療法的難點在于如何將核酸藥無遞送至人體內的正確細胞。2005年至2009年，RNAi領域吸引了數十億美元的資金投入，但之后各大制藥巨頭，羅氏、輝瑞、默沙東、諾華開始分分割肉離場，主要原因在于RNAi療法卻一直未找到適合的靶向遞送方法，即僅在需要的病灶位置或細胞中啟動RNAi治療，否則就會沒有效果或者導致危險的副作用。
2010年Alnylam發表了基于配體技術的RNAi靶向遞送的重要成果，GalNac 共軛連接的 siRNA 核酸藥物可以有效靶向肝細胞，這在核酸藥物靶向遞送上邁出關鍵一步，公司目前有多達7個新藥研發管線，除今日獲批的patisiran，還有3個處于臨床II期和III期，另有3個處于早期開發。
銳博生物在核酸藥靶向系統開發上也獲得進展并能為其合作伙伴提供關鍵技術支持，2017年銳博生物與GE醫療宣布將共建大規模的寡核酸原料藥生產基地，此次戰略合作讓國內的核酸藥研發水平與歐美的差距縮小到五年以內，并引進了當前高端的 OligoProcess核酸工業合成系統（1800nmol）和IN Cell 6500HS激光共聚焦高通量高內涵細胞平臺，加之銳博生物十多年來專注于核酸技術與經驗積累，為核酸藥從早期篩選到臨床轉化提供重要合作平臺，覆蓋核酸新藥發現、制造工藝、分析方法及藥化研究、臨床研究用寡核酸生產、商業化API生產、制劑與灌裝、藥品注冊事務等CRO和CDMO全周期環節，2016年獲得國內CFDA頒發的寡核酸原料藥生產許可證。
銳博生物OligoProcess核酸工業合成系統（1800nmol）
銳博生物還同韓國Olix公司、上海澤潤生物科技有限公司等達成寡核酸生產戰略合作，截止目前已為來自全球范圍的合作客戶完成近100項合同生產服務。
RNAi療法治療遺傳性TTR介導(hATTR)淀粉樣變
遺傳性運甲狀腺素蛋白(TTR)介導(hATTR)淀粉樣變是一種遺傳的、使人逐漸衰弱的、由TTR基因突變引起的致命疾病。TTR蛋白主要在肝臟中產生，通常是維生素A的載體，TTR突變導致異常的淀粉樣蛋白積累，并損傷身體器官和組織，如外圍神經和心臟，導致難以治療的外周感官神經病變、自主神經病變和心肌病。hATTR淀粉樣病是一個重大未滿足的醫療需求，發病率和死亡率很高，全世界影響著約5萬人，平均壽命為2.5 – 15年。
RNAi療法可以利用身體天然機制，降低引起TTR淀粉樣變的TTR蛋白的水平。具體方法是將siRNA包裹在脂質納米顆粒中，在輸注治療中將藥物直接遞送至肝臟，干擾異常形式TTR的RNA產生，通過靶向和沉默特定mRNA，阻礙TTR蛋白生成，幫助減少周圍神經中淀粉樣沉積物的積累并恢復這些組織的功能。
核酸藥的未來展望
2018年是RNAi核酸藥上市元年，RNAi療法獲批上市這一標志性里程碑，加之全球范圍內目前進入早期研發或進入臨床I期、II期和III期試驗的上百個核酸藥品種，RNAi療法的首次獲批上市都將是一個巨大的鼓舞和帶動。美國FDA局長Scott Gottlieb博士說：“像RNA抑制劑這樣能改變疾病基因驅動的新技術，有可能為醫學界帶來轉變，使我們能更好地面對、甚至治愈衰弱疾病。我們致力于推進科學原則，以便有效地開發和審查突破性療法的安全性和療效，來改變患者的生命?！?我們相信核酸藥及其RNAi療法的未來將具有光明的前景，期待更多創新核酸藥走向臨床、走向市場并惠及全球。
補充信息：全球部分核酸藥獲批情況
? 1998年，FDA批準Ioins公司的Vitravene反義核酸藥批準上市
? 2013年，FDA批準賽諾菲旗下Genzyme的寡核苷酸藥物Mipomersen上市
? 2016年，FDA批準Sarepta Therapeutics公司的Exondys 51 （eteplirsen），用于治療外顯子51跳躍型杜氏肌營養不良（DMA）, 成為FDA批準的DMD藥物
? 2016年12月，FDA批準Biogen/Ionis公司Spinraza（nusinersen），用于治療成人及兒童脊髓型肌萎縮（SAM）成為FDA批準的SAM藥物
關于銳博生物
廣州銳博生物技術有限公司（簡稱“銳博生物”）由國家重大人才工程入選者和諾貝爾生理/醫學獎獲得者領銜，是一家以核酸技術為核心，以核酸及細胞生物學試劑產品、高端科研服務和核酸藥CRO/CDMO服務為主導，集研發、生產、銷售與服務于一體的國家火炬計劃重點高新技術企業，銳博生物總部位于廣州市黃埔區廣州開發區。
公司擁有優秀的研發團隊、先進的技術、高端的儀器設備、先進的研發平臺及獲得CFDA頒發的寡核酸原料藥生產許可證的cGMP生產基地，擁有核酸與細胞生物學核心技術，開發與生產各類科研和臨床用的核酸產品，提供新一代高通量測序、高級生物信息分析、高內涵篩選、非編碼RNA、外泌體研究、動物實驗以及核酸藥CRO/CDMO等服務。
