乳腺癌是全世界女性中最常見的惡性腫瘤，大約八分之一至十分之一的女性可能在其一生中患上乳腺癌。得益于早期發(fā)現(xiàn)和有效的系統(tǒng)性療法，北美和西歐國家的乳腺癌死亡率正在下降。但是，乳腺癌仍然是發(fā)展中國家癌癥相關(guān)死亡最常見原因之一。因此，更好地了解乳腺癌的發(fā)病機(jī)制將有助于更準(zhǔn)確的預(yù)后預(yù)測以及進(jìn)行更有效的治療。
協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)錄是對各種致癌因子刺激的主要反應(yīng)之一，其由p53編程，最終抑制腫瘤的生長。p53功能缺失（主要由p53突變引起的）已被發(fā)現(xiàn)是包括乳腺癌在內(nèi)的大多數(shù)人類癌癥的共同特征。在ER+HER2-/luminal型乳腺癌中，p53的突變率約為12-28％；而在三陰性乳腺癌（TNBC）中，p53的突變率接近80％，TNBC是乳腺癌中最具侵襲性的亞型。除了遺傳失活外，p53還可以通過轉(zhuǎn)錄后修飾（如蛋白泛素化）進(jìn)行功能失活，這與蛋白穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)有關(guān)。近年來，科學(xué)家已開發(fā)出不同的方法來滅活或重建突變型p53，或激活野生型p53作為潛在的癌癥治療策略。
小核仁RNAs（snoRNAs）是一類保守的非編碼RNAs，主要分為兩類：H/ACA和C/D box。通常情況下，它們發(fā)揮核糖核蛋白的作用以指導(dǎo)修飾小RNAs，如rRNAs和tRNAs。然而，后來的研究表明，snoRNAs在人類疾病（包括惡性腫瘤）中可能發(fā)揮更廣泛的作用。SNORD50A/B是一對長度約為70個堿基的snoRNAs。共位于染色體6q14.3上，并編碼兩個包含C/D box的snoRNAs，這些snoRNAs指定靶標(biāo)RNAs（例如28S rRNA）上的2′-O-核糖甲基化位點(diǎn)。最近的研究表明，SNORD50A-SNORD50B snoRNA位點(diǎn)在不同類型的癌癥中經(jīng)常缺失，其缺失與患者生存率較差相關(guān)。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，SNORD50A/B可以直接結(jié)合并抑制KRAS癌蛋白的活性，表明其可能通過抑制KRAS/RAF/MEK/ERK通路的活性而在腫瘤發(fā)生和腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮腫瘤抑制功能。
TRIM21是E3泛素連接酶，屬于TRIM家族，在調(diào)節(jié)抗體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)免疫中起關(guān)鍵作用。進(jìn)一步的研究揭示了TRIM家族在人類癌癥中的復(fù)雜功能。鳥苷5′-單磷酸合酶（GMPS）介導(dǎo)鳥嘌呤核苷酸從頭合成的最后一步，將黃嘌呤5′-單磷酸轉(zhuǎn)化為GMP。最近有研究表明，TRIM21通過GMPS使p53蛋白不穩(wěn)定來促進(jìn)各種癌癥的發(fā)展。
近日，西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院侯鵬課題組在Cell Death & Differentiation期刊上發(fā)表了題為The noncoding RNAs SNORD50A and SNORD50B-mediated TRIM21-GMPS interaction promotes the growth of p53 wild-type breast cancers by degrading p53的研究論文。首先報道了SNORD50A/B通過介導(dǎo)TRIM21-GMPS相互作用在p53野生型乳腺癌中發(fā)揮致癌作用的病理機(jī)制。
首先，研究人員發(fā)現(xiàn)乳腺癌中SNORD50A/B的生物學(xué)作用依賴于p53狀態(tài)，并且SNORD50A/B的缺失預(yù)示著攜帶野生型p53乳腺癌患者更好的生存率。
圖1. SNORD50A/B缺失與不同p53狀態(tài)乳腺癌患者生存率的關(guān)系
接著，功能研究表明，SNORD50A/B缺失可顯著抑制p53野生型乳腺癌細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲和致瘤潛力，并誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和凋亡，而在p53突變型乳腺癌細(xì)胞中則發(fā)揮相反的作用。在p53野生型和突變型乳腺癌細(xì)胞中異位表達(dá)SNORD50A/B也支持了這一點(diǎn)。
圖2. SNORD50A/B敲低或敲除在p53mt和p53wt乳腺癌細(xì)胞中的不同作用
機(jī)制上，SNORD50A/B通過在E3泛素連接酶TRIM21與其底物GMPS之間形成復(fù)合物，可明顯增強(qiáng)它們之間的相互作用，從而促進(jìn)GMPS泛素化及其隨后的胞質(zhì)隔離。p53野生型乳腺癌細(xì)胞中SNORD50A/B的缺失將釋放GMPS并誘導(dǎo)GMPS易位到細(xì)胞核中，在那里GMPS可以募集USP7并與p53形成復(fù)合物，從而降低p53泛素化，穩(wěn)定p53蛋白并抑制癌細(xì)胞的惡性表型。
圖3. SNORD50A/B通過促進(jìn)TRIM21和GMPS的相互作用誘導(dǎo)野生型p53的泛素-蛋白酶體降解示意圖模型
總之，本研究發(fā)現(xiàn)SNORD50A/B在p53wt和p53mt乳腺癌細(xì)胞中發(fā)揮不同的作用。與先前的研究相似，SNORD50A/B在p53mt乳腺癌細(xì)胞中發(fā)揮抑癌作用，而在p53wt乳腺癌細(xì)胞中通過介導(dǎo)GMPS-TRIM21相互作用并隨后誘導(dǎo)p53泛素-蛋白酶體降解發(fā)揮致癌作用。研究結(jié)果表明SNORD50A/B可以直接與TRIM21和GMPS結(jié)合，并誘導(dǎo)它們的構(gòu)象轉(zhuǎn)換。這對于它們之間的相互作用至關(guān)重要。因此，本研究發(fā)現(xiàn)的獨(dú)特特征可能為靶向p53wt乳腺癌中的SNORD50A/B提供了一些機(jī)制探索和藥物開發(fā)的特定機(jī)會。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41418-021-00762-7#Sec26
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