乳腺癌是全世界女性中最常見的惡性腫瘤，大約八分之一至十分之一的女性可能在其一生中患上乳腺癌。得益于早期發現和有效的系統性療法，北美和西歐國家的乳腺癌死亡率正在下降。但是，乳腺癌仍然是發展中國家癌癥相關死亡最常見原因之一。因此，更好地了解乳腺癌的發病機制將有助于更準確的預后預測以及進行更有效的治療。
協調轉錄是對各種致癌因子刺激的主要反應之一，其由p53編程，最終抑制腫瘤的生長。p53功能缺失（主要由p53突變引起的）已被發現是包括乳腺癌在內的大多數人類癌癥的共同特征。在ER+HER2-/luminal型乳腺癌中，p53的突變率約為12-28％；而在三陰性乳腺癌（TNBC）中，p53的突變率接近80％，TNBC是乳腺癌中最具侵襲性的亞型。除了遺傳失活外，p53還可以通過轉錄后修飾（如蛋白泛素化）進行功能失活，這與蛋白穩定性的調節有關。近年來，科學家已開發出不同的方法來滅活或重建突變型p53，或激活野生型p53作為潛在的癌癥治療策略。
小核仁RNAs（snoRNAs）是一類保守的非編碼RNAs，主要分為兩類：H/ACA和C/D box。通常情況下，它們發揮核糖核蛋白的作用以指導修飾小RNAs，如rRNAs和tRNAs。然而，后來的研究表明，snoRNAs在人類疾?。ò◥盒阅[瘤）中可能發揮更廣泛的作用。SNORD50A/B是一對長度約為70個堿基的snoRNAs。共位于染色體6q14.3上，并編碼兩個包含C/D box的snoRNAs，這些snoRNAs指定靶標RNAs（例如28S rRNA）上的2′-O-核糖甲基化位點。最近的研究表明，SNORD50A-SNORD50B snoRNA位點在不同類型的癌癥中經常缺失，其缺失與患者生存率較差相關。進一步的研究發現，SNORD50A/B可以直接結合并抑制KRAS癌蛋白的活性，表明其可能通過抑制KRAS/RAF/MEK/ERK通路的活性而在腫瘤發生和腫瘤進展中發揮腫瘤抑制功能。
TRIM21是E3泛素連接酶，屬于TRIM家族，在調節抗體介導的細胞內免疫中起關鍵作用。進一步的研究揭示了TRIM家族在人類癌癥中的復雜功能。鳥苷5′-單磷酸合酶（GMPS）介導鳥嘌呤核苷酸從頭合成的最后一步，將黃嘌呤5′-單磷酸轉化為GMP。最近有研究表明，TRIM21通過GMPS使p53蛋白不穩定來促進各種癌癥的發展。
近日，西安交通大學第一附屬醫院侯鵬課題組在Cell Death & Differentiation期刊上發表了題為The noncoding RNAs SNORD50A and SNORD50B-mediated TRIM21-GMPS interaction promotes the growth of p53 wild-type breast cancers by degrading p53的研究論文。首先報道了SNORD50A/B通過介導TRIM21-GMPS相互作用在p53野生型乳腺癌中發揮致癌作用的病理機制。
首先，研究人員發現乳腺癌中SNORD50A/B的生物學作用依賴于p53狀態，并且SNORD50A/B的缺失預示著攜帶野生型p53乳腺癌患者更好的生存率。
圖1. SNORD50A/B缺失與不同p53狀態乳腺癌患者生存率的關系
接著，功能研究表明，SNORD50A/B缺失可顯著抑制p53野生型乳腺癌細胞的增殖、遷移、侵襲和致瘤潛力，并誘導細胞周期阻滯和凋亡，而在p53突變型乳腺癌細胞中則發揮相反的作用。在p53野生型和突變型乳腺癌細胞中異位表達SNORD50A/B也支持了這一點。
圖2. SNORD50A/B敲低或敲除在p53mt和p53wt乳腺癌細胞中的不同作用
機制上，SNORD50A/B通過在E3泛素連接酶TRIM21與其底物GMPS之間形成復合物，可明顯增強它們之間的相互作用，從而促進GMPS泛素化及其隨后的胞質隔離。p53野生型乳腺癌細胞中SNORD50A/B的缺失將釋放GMPS并誘導GMPS易位到細胞核中，在那里GMPS可以募集USP7并與p53形成復合物，從而降低p53泛素化，穩定p53蛋白并抑制癌細胞的惡性表型。
圖3. SNORD50A/B通過促進TRIM21和GMPS的相互作用誘導野生型p53的泛素-蛋白酶體降解示意圖模型
總之，本研究發現SNORD50A/B在p53wt和p53mt乳腺癌細胞中發揮不同的作用。與先前的研究相似，SNORD50A/B在p53mt乳腺癌細胞中發揮抑癌作用，而在p53wt乳腺癌細胞中通過介導GMPS-TRIM21相互作用并隨后誘導p53泛素-蛋白酶體降解發揮致癌作用。研究結果表明SNORD50A/B可以直接與TRIM21和GMPS結合，并誘導它們的構象轉換。這對于它們之間的相互作用至關重要。因此，本研究發現的獨特特征可能為靶向p53wt乳腺癌中的SNORD50A/B提供了一些機制探索和藥物開發的特定機會。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41418-021-00762-7#Sec26
本研究使用到的SNORD50A和SNORD50B ASO及其ASO NC、GMPS siRNAs及其siRNA NC由銳博生物提供！歡迎登陸銳博生物官網（www.jyzfjx.com）咨詢訂購！
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