高血壓或血壓升高是一種嚴重的慢性疾病，會顯著增加心臟、大腦、腎臟和其他器官的患病風險。據估計，全世界有11.3億人患有高血壓。高血壓的特征是內皮功能障礙和動脈重塑，導致血管壁厚度增加和動脈僵硬度升高。動脈重塑反過來又進一步加速了血壓的惡化進程并最終產生惡性循環。內皮細胞（EC）和內皮下平滑肌細胞（SMC）之間通訊的干擾在動脈重塑中起著至關重要的作用。在該過程中，除了對激素和細胞因子的深入研究外，還應涉及細胞外囊泡，盡管詳細的機制在很大程度上尚不清楚。
細胞外囊泡（EVs，直徑小于2000nm）正在成為調節細胞間通訊的重要介質和許多疾病的診斷標志物。EVs通常包含蛋白質、核酸和脂質，反映了它們的細胞起源，并在正常和病理條件下介導細胞間通訊。EVs因其在治療疾病方面的巨大潛力而受到廣泛而深入的研究。據報道，EV水平在多種疾病中升高，尤其是炎癥和受損血管疾病。所有這些都增加了一種可能性，即來自EC的EV可能會改變內皮下SMC的功能，從而導致高血壓下的動脈壁重塑。
近日，Bioactive Materials（IF14.593）期刊發表了題為Bioinspired therapeutic platform based on extracellular vesicles for prevention of arterial wall remodeling in hypertension的研究論文。報道了高血壓來源的EV至少可以部分通過miR-423轉換SMC表型來重塑血管壁，證實了基于細胞外囊泡的仿生治療可用于預防高血壓患者的動脈壁重塑。
Fig1. 研究模型示意圖
高血壓會改變EV分泌和組分分布；反過來，改變的EV被內皮下平滑肌細胞吸收，并將包裹的貨物（如miR-423）輸送到受體細胞中，導致表型轉換和血管壁結構重塑。重塑后的血管結構使血壓進一步升高，形成惡性循環。在高血壓大鼠模型中，體內遞送拮抗miR-320/423功能的治療性EV可部分逆轉疾病表型。
首先，為了探索細胞外囊泡（EV）介導的內皮和平滑肌細胞之間的細胞間通訊是否有助于高血壓下的血管重塑。研究人員通過結合使用人體血液樣本和壓力負荷細胞模型分析了高血壓中來自EC的EV變化。結果發現動脈內皮細胞強烈分泌EV，而EV又可以循環和/或直接被內皮下平滑肌細胞（SMC）吸收。
Fig2.內皮細胞來源的EVs被SMC攝取
接著，為了鑒定EVs中參與功能的關鍵分子，研究人員重點研究了miRNA組分。因此，對正常人和高血壓患者血漿EV中miRNA表達譜的差異進行了分析。首先，研究人員使用外泌體抽提試劑從正常人和高血壓患者血漿中抽提EVs，結果顯示血漿EV的粒徑為150-200nm，表達典型的EV標志物（包括TSG101、CD9 和無GM130）；隨后進行了EV RNA測序分析，結果顯示在高血壓下，EV分泌增加，miRNA表達譜發生顯著變化，主要是由于機械力增加和隨后活性氧生成增加。在EV中的miRNA貨物中，miR-320d/423-5p的增加最為顯著。有趣的是，研究人員發現平均血壓與兩種EV-miRNAs的豐度呈顯著正相關。
Fig3. 高血壓患者EVs中miRNA豐度分析
鑒于以上結果，研究人員假設來自功能失調的內皮細胞的EVs可能通過轉運miRNA-320d/423-5p參與動脈重塑。因此，通過工程化EV在體內遞送miR-320d/423-5p mimics，結果顯示增加了它們在動脈血管中的表達，重現了高血壓的表型。
Fig4. EVmiR-320d-mimics和EVmiR-423-5p-mimics治療重現了高血壓的動脈重塑
相比之下，通過工程化EV治療性遞送miR-320d/423-5p inhibitors緩解了自發性高血壓大鼠模型的表型。
Fig5. EVmiR-320d-inhibitor和EVmiR-423-5p-inhibitor治療可減輕SHR大鼠的動脈重塑
總之，以上結果表明高血壓中機械力升高導致的內皮細胞損傷通過分泌的EV促進了動脈壁的重塑。本研究不僅為高血壓相關血管壁重塑的機制提供了新的見解，而且為高血壓相關血管疾病的治療干預提供了新的思路。
原文鏈接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452199X21002887?via%3Dihub
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