大量證據表明，神經發生通常發生在成人大腦中，其在阿爾茨海默病（AD）患者中受損，并可能導致AD病理學中所觀察到的記憶衰退。越來越多的數據表明，齒狀回顆粒下層來源的成年神經元參與了廣泛的生理記憶過程，包括情節記憶、陳述性記憶、情境記憶和空間記憶、模式分離、情緒控制、功能性遺忘和認知靈活性。模式分離是一種記憶功能，能夠將相似的表征分離為不同的、不重疊的記憶，它與成年海馬神經發生（AHN）的過程有因果關系，并且在功能上依賴于嚙齒動物齒狀回中成年以后生成的神經元。幾項研究報道了遺忘型輕度認知損傷（MCI）患者在模式分離任務中表現受損，進展為臨床很可能AD的速度增加，晚期 AD 患者亦是如此。有趣的是，齒狀回中大量的成神經細胞與MCI患者更好的死前認知狀態相關，而成年神經干細胞（NSCs）的增殖和分化能力也與癲癇患者的記憶表現相關。
當考慮將AHN作為神經退行性疾?。ㄈ鏏D）的治療靶點時，對AHN所涉及的分子機制的更深入了解就變得尤為重要。在此之前，研究人員已經發現miR-132可調節發育中的脊椎動物脊髓中放射狀膠質細胞樣細胞（RGL）NSCs的細胞周期退出時間。關于miR-132在成年嚙齒動物和人類齒狀回中的作用還尚不清楚，但miR-132在巢蛋白陽性NSCs和祖細胞中的表達較低，并在神經元分化過程中逐漸升高。此外，成年齒狀回中的miR-132缺失會導致新生神經元的神經突成熟、脊柱形成和突觸活動的顯著變化，從而影響了它們與成年海馬回路的功能整合。有趣的是，對miR-132過表達和miR-132條件性敲除小鼠海馬轉錄組譜的交叉分析揭示了miR-132對參與神經發生和細胞增殖的基因有強烈的影響。雖然沒有確鑿的證據，但這些數據表明miR-132可能在生理條件下成年神經發生中發揮作用。研究表明，miR-132在人類AD患者的海馬中被強烈且可重復地下調。miR-132在原代神經元或小鼠腦中的過表達可抑制AD的病理特征，如淀粉樣斑塊、TAU過度磷酸化和沉積以及神經元死亡。然而，在AD背景下，miR-132在AHN中的作用仍然不清楚。
近日，Cell Stem Cell期刊在線發表了題為Restoring miR-132 expression rescues adult hippocampal neurogenesis and memory deficits in Alzheimer’s disease的研究論文，報道了miR-132調節是AHN不可或缺的一部分，并且miR-132的補充通過在成年海馬神經源性生態位發揮不同的作用，從而恢復了兩種不同AD小鼠模型中的AHN和記憶缺失。
首先，本研究鑒定出miR-132是AD中最穩定下調的microRNA之一，其作為AHN的有效調節因子，在成年神經干細胞及其后代中發揮細胞自主促神經原性作用。通過使用不同的AD小鼠模型、培養的人類原代和已建立的神經干細胞以及人類患者材料，研究人員證明了AHN直接受AD病理影響。并且在成年小鼠AD海馬體中補充miR-132可恢復AHN和相關記憶缺失。總之，本研究證實了AHN在AD小鼠模型中的重要性，并揭示了靶向miR-132在神經退行性疾病中的潛在治療潛力。
作用模型示意圖
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本研究局限性：
本研究使用了兩種攜帶家族性AD突變的AD淀粉樣變性小鼠模型，以及人工合成Aβ孵育的人類NSCs培養物，主要解決了與淀粉樣變性相關的AD病理學的影響。未探討（散發性）AD的其他病理內表型對miR-132和AHN的影響。此外，本研究對人腦材料的組織學分析并不系統。最后，還需要進一步和更有力的單細胞轉錄組學研究來系統地探索miR-132在成年海馬神經源性生態位上的細胞類型特異性作用。
參考文獻：
Walgrave H, Balusu S, Snoeck S, et al. Restoring miR-132 expression rescues adult hippocampal neurogenesis and memory deficits in Alzheimer’s disease[J].?Cell Stem Cell, 2021.
