DNA制造RNA，RNA制造蛋白質是高中生物學中學到的口頭禪。然而，人類基因組計劃的完成表明，我們擁有的基因比預期的要少得多。
此外，測序技術的進步和RNA圖譜的發展表明，我們很大一部分的RNA并不編碼蛋白質，這表明上述口頭禪可能不是通用的。最初被視為“垃圾”的非編碼RNAs現在已知在健康和疾病中具有許多重要作用。近日，馬里蘭大學醫學院Lan Xiao等人鑒定并發現了一種新型非編碼RNA，環狀RNA circHIPK3在腸上皮細胞中的新作用，circHIPK3源自HIPK3（同源域相互作用蛋白激酶3）基因外顯子2的環化。
circRNAs是一類缺乏游離3’和5’末端的非編碼RNAs，它們共價閉合形成一個連續環，以組織和細胞類型特異性方式表達，與信使RNA（mRNA）相比具有高度穩定性，并具有多種功能。circRNAs首先被發現充當microRNA（miRNA）的海綿，導致miRNA靶向的mRNA表達上調。隨后的研究發現，circRNAs還發揮轉錄和翻譯控制、螯合和轉運蛋白質、促進蛋白質之間的相互作用，并且可以被翻譯以產生多肽。鑒于這些廣泛的功能，circRNA表達失調與多種疾病（例如癌癥、心血管疾病和神經系統疾?。┯嘘P也就不足為奇了。考慮到circRNAs以細胞類型和組織特異性方式表達，并具有影響細胞過程的廣泛功能，因此了解哪些circRNAs及其下游靶標調節特定組織中的穩態反應是一個重要的研究領域。
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出于這種考慮，Lan Xiao等人進行了一項初步研究以確定circRNAs在腸上皮穩態中的作用。使用由多種微生物敗血癥誘導的小鼠腸上皮損傷模型，Lan Xiao等人鑒定出了~300個在受損腸粘膜中差異表達的circRNAs。在這些circRNAs中，circHIPK3可以作為多種miRNAs的海綿，并在癌癥的細胞增殖中發揮作用。此外，circHIPK3在哺乳動物中高度保守并在人腸上皮細胞中表達。作者發現，circHIPK3表達降低與腸上皮細胞增殖減少和創傷后上皮恢復延遲有關，進一步表明腸上皮細胞表達circHIPK3在修復和穩態中發揮作用。使用體外模型增加circHIPK3的表達而不改變HIPK3的表達，作者證明了增加circHIPK3的表達增強了損傷后的上皮修復；相反地，抑制circHIPK3的表達抑制了損傷后的上皮修復。為了在體內證實這些發現，用circHIPK3慢病毒表達載體感染小鼠以過表達circHIPK3。與體外研究一致，過表達circHIPK3的小鼠腸上皮細胞增殖增加。
CircHIPK3對于腸上皮的更新是必不可少的
那么circHIPK3是如何促進上皮細胞增殖和修復的呢？為了解決這個問題，Lan Xiao等人檢測了增殖相關蛋白和小Rho GTPases的表達模式，它們是已知的細胞遷移調節因子。作者發現，沉默circHIPK3表達逆轉了受傷后Rac1、Cdc42、RhoA和細胞周期蛋白B1的增加，并降低了p21的水平。使用計算機分析發現，miR-29b是circHIPK3的潛在靶標，通過pull down技術和miRNA-熒光素酶測定法證實了這一點。進一步的研究顯示miR-29b抑制了Rac1、Cdc42和細胞周期蛋白B1的水平，這表明在某種程度上circHIPK3通過充當miR-29b的海綿阻止Rac1、Cdc42和細胞周期蛋白B1的抑制來調節上皮細胞增殖和修復，并且通過尚未發現的機制調節RhoA、p21和p27。
這些研究首次確定了circRNAs如何調節腸上皮修復。CircHIPK3在損傷后增加，表明這是一種生理反應，并且尚未確定啟動這種反應的circHIPK3誘導物。值得注意的是，Lan Xiao等人檢測了炎癥性腸病患者和敗血癥患者腸道中circHIPK3的表達，發現與小鼠損傷模型相比，circHIPK3表達降低了，這可能反映了對不同類型損傷的反應差異，也可能反映了circHIPK3的表達失調導致了這些疾病過程。鑒于circRNAs是穩定的，可以在體液中找到，并且正如這里所見，在疾病中有不同的調節，它們可能具有作為生物標志物的潛力。circHIPK3與調控多個基因和過程的miR-29b的相互作用，突出了非編碼RNAs的強大作用和非編碼RNAs之間的相互作用，以及我們最初的DNA制造RNA，RNA制造蛋白質的概念是不完整的。
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參考文獻：
[1] Xiao L, Ma X X, Luo J, et al. Circular RNA circHIPK3 promotes homeostasis of the intestinal epithelium by reducing miR-29b function[J].?Gastroenterology, 2021.
[2] Kulkarni D H, Newberry R D. A novel role of circular RNA in intestinal epithelial repair[J]. 2021.
