環狀RNAs（circRNAs）屬于非編碼RNAs大家族。雖然其他所有的非編碼RNAs都是線性的，但circRNAs是共價閉合的單鏈RNAs，在不同組織中具有廣泛的表達模式。全基因組RNA測序分析顯示circRNAs具有很高的豐度和保守性。已有研究表明，circRNAs通常由外顯子2-5產生，其長度可能是一般外顯子的三倍。第二個外顯子通常充當受體外顯子。大多數circRNAs的大小從幾百到幾千個核苷酸不等。CircRNAs的產生是因為反向剪接將剪接供體位點與序列上游的受體位點連接起來，形成一個共價閉合的環。最初，科學家發現一些circRNAs可以結合并吸附內源性miRNA活性。由于circRNAs比線性轉錄本更穩定，因此它們在充當miRNAs海綿方面可能更有效。許多circRNAs可能具有三維結構并與蛋白質結合形成RNA-蛋白質復合物，從而調節結合蛋白的功能。circRNA測序數據顯示，許多直系同源circRNAs在進化上是保守的，這表明這些circRNAs在調節細胞活動中具有特定的生理作用。事實上，circRNAs已被證明在細胞增殖、自噬、凋亡、遷移、侵襲、蛋白質合成以及組織纖維化和修復中發揮作用。因此，circRNAs與癌癥的發展有關，包括乳腺癌、前列腺癌、結腸直腸癌、肝癌、肺癌等。
大多數文獻將circRNAs分為四類：外顯子circRNAs、內含子circRNAs、外顯子-內含子circRNAs和基因間circRNAs。超過90%的circRNAs由外顯子circRNAs組成。內含子circRNAs是第二大circRNAs子集。接下來是內含子保留的外顯子-內含子circRNAs。一小部分被稱為基因間circRNAs的circRNAs位于已知基因位點之外。據報道，外顯子circRNAs主要在細胞質中檢測到，而內含子RNAs主要定位于細胞核。由于大多數circRNAs是由與有義鏈DNA相同方向產生的轉錄本反向剪接產生的，可以想象circRNAs的5’到3’方向也處于有義方向。然而，有數百個已知的circRNAs從相反方向轉錄，產生反義circRNAs。根據其有義對應物的位置可將反義circRNAs分為三種類型：外顯子反義、內含子反義和外顯子內含子反義。研究人員在最近的circRNA高通量分析中檢測到超過1000個豐富的反義circRNAs。然而，反義circRNAs是一組迄今為止仍未被觸及的circRNAs，它們的生理功能尚不清楚。
為了探索反義circRNAs在乳腺癌發展中的作用。加拿大多倫多大學Burton B Yang研究組近日在Molecular Therapy期刊在線發表了題為An antisense circular RNA circSCRIB enhances cancer progression by suppressing parental gene splicing and translation的研究論文，報道了反義circSCRIB通過抑制親本基因剪接和翻譯來促進癌癥進展，表明通過增加針對癌基因的反義circRNAs和沉默針對腫瘤抑制基因的反義circRNAs，反義circRNAs可作為癌癥干預的靶點。
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研究人員通過對乳腺癌標本進行高通量分析發現了209個反義circRNAs顯著富集。腫瘤抑制因子SCRIB被證明可能產生13個circRNAs，其中3個呈反義方向。在這3個circRNAs中，circSCRIB（hsa_circ_0001831）在乳腺癌中最豐富。研究發現這種反義SCRIB circRNA跨越一個內含子和兩個外顯子。
反義circRNAs的結構及其工作假說模型
隨后，研究人員假設這種circRNA可以減少pre-mRNA剪接和mRNA翻譯。為了測試這一點，研究人員生成了一個hsa_circ_0001831表達載體。結果發現SCRIB mRNA的產生減少，但癌細胞增殖、遷移和侵襲增加。相比之下，外顯子序列載體不影響mRNA剪接，但會降低蛋白質翻譯，導致E-cadherin表達增加，N-cadherin和vimentin表達降低。因此，細胞遷移、侵襲、增殖、集落形成和腫瘤發生增加。
抗外顯子-內含子circRNA的表達抑制了pre-mRNA剪接
總之，本研究結果表明了反義circRNAs對其親本轉錄本具有新的調節作用。這可能代表了開發circRNA定向治療的一種有前景的方法。
原文鏈接：https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/pdf/S1525-0016(21)00396-8.pdf?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1525001621003968%3Fshowall%3Dtrue
