胰腺導管腺癌（PDAC）是一種高度侵襲性和致死性的惡性腫瘤，其預后仍不令人滿意，5年總生存率（OS）低于5%。PDAC的癌癥相關死亡率將在未來十年內成為全球第二高。盡管針對PDAC患者進行了大量的臨床研究，但由于其早期診斷率低且具有高轉移的特征，PDAC的預后仍然不佳。因此，迫切需要確定PDAC腫瘤發(fā)生的潛在機制并提高PDAC的早期診斷效率，以開發(fā)針對該癌癥的新型治療策略。
環(huán)狀RNAs (circRNAs) 是一種豐富的RNA種類，是由獨特的反向剪接事件形成的一組神秘的非編碼RNAs（ncRNAs）；它們具有連續(xù)的閉合結構，沒有5’末端或3′ poly A尾，已成為RNA研究中的熱門課題。circRNAs被認為是跨物種保守的，具有組織或發(fā)育階段特異性，并且它們可以抵抗核酸外切酶降解。此外，circRNAs可被翻譯并參與轉錄和翻譯水平的基因表達調控。越來越多的研究表明，circRNAs異常表達參與了肺癌、胃癌、結直腸癌、骨肉瘤和黑色素瘤等不同癌癥的發(fā)病機制。在PDAC中，一些失調的circRNAs已被確定在增殖和進展中起關鍵作用。例如，根據之前的報道，circBFAR充當miR-34b-5p海綿，通過激活MET信號促進PDAC細胞的增殖和轉移。最近的研究發(fā)現(xiàn)circNEIL3和ADAR1之間形成的負反饋回路可以通過miR-432-5p/ADAR1/GLI1軸促進PDAC的進展。盡管有報道稱一些失調的circRNAs在PDAC的啟始和發(fā)展中發(fā)揮關鍵作用，但仍有許多未知因素需要探索和研究，以闡明circRNAs 在PDAC中的潛在機制。
近日，Molecular Cancer（IF27.403）期刊在線發(fā)表了一篇題為Circular RNA CircEYA3 induces energy production to promote pancreatic ductal adenocarcinoma progression through the miR-1294/c-Myc axis的研究論文，報道了一種新型致癌circRNA circEYA3，并揭示了其通過miR-1294/c-Myc軸誘導PDAC細胞中ATP的產生，從而促進腫瘤進展的分子機制。暗示circEYA3可能是PDAC中一個有效的分子治療靶點。
本研究中，研究人員首次基于GEO數(shù)據集分析PDAC中上調的circRNAs，表征了一種新的致癌 circRNA circEYA3（hsa_circ_0007895）。并采用qRT-PCR檢測了PDAC細胞和組織中circRNAs、miRNAs和mRNAs的表達水平。結果顯示CircEYA3在PDAC組織和細胞中表達升高，并且較高水平的circEYA3與PDAC患者較差的預后顯著相關。此外，RNA FISH顯示circEYA3主要定位于細胞質中，circEYA3是PDAC中豐富且穩(wěn)定的轉錄本。
Fig1. PDAC中致癌circRNA的發(fā)現(xiàn)和circEYA3的表征
隨后，研究人員使用靶向circEYA3反向剪接區(qū)域的siRNA及circEYA3過表達載體進行了一系列功能實驗來確定circEYA3的生物學作用。結果顯示circEYA3可促進PDAC細胞體外增殖、遷移和侵襲，并抑制PDAC細胞凋亡。體內敲低circEYA3可抑制PDAC細胞的腫瘤生長。
Fig2. CircEYA3促進PDAC細胞的增殖、遷移和侵襲，抑制PDAC細胞的凋亡
最后，研究人員使用雙熒光素酶報告基因、熒光原位雜交（FISH）、RNA pull-down和RNA免疫沉淀（RIP）證實了circEYA3與miR-1294的相互作用。研究表明circEYA3充當has-miR-1294（miR-1294）的海綿以提高c-Myc的水平。c-Myc在PDAC中非常重要，并且發(fā)現(xiàn)circEYA3通過提高PDAC細胞中ATP的產生來發(fā)揮其致癌功能。
Fig3. circEYA3/miR-1294/c-Myc軸在PDAC細胞中的作用示意圖
總之，本研究結果表明CircEYA3通過miR-1294/c-Myc信號軸促進PDAC的進展，暗示circEYA3可能是PDAC的一種新型預后生物標志物和有前景的治療靶點。
原文鏈接：https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-021-01400-z
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本研究使用到的circRNA siRNA及其NC、circRNA過表達載體、用于RNA pull-down的生物素標記探針均由銳博生物提供！
