從基因型到表型：哺乳動物長鏈非編碼RNA在體內的遺傳學
發表期刊：Ann Rheum Dis
影響因子：53.242
發表時間：2021年11月26日
全基因組測序已經在人類基因組中發現了數千個長鏈非編碼RNA（lncRNA）基因座，但對于許多lncRNA而言，其功能重要性的證據仍然存在爭議。基因工程模式生物被認為是連接基因型與表型的金標準。CRISPR-Cas基因組編輯的最新進展使得小鼠模型的使用迅速增加，從而能夠更容易地調查lncRNA的功能意義。本文回顧了研究lncRNA基因座的生理相關性的策略，重點介紹了使用遺傳小鼠模型揭示lncRNA在體內從生育到大腦發育的關鍵作用的研究。研究人員還說明了一種調查的方法，從全基因刪除開始，然后是轉錄終止和/或轉基因挽救策略，可以為哺乳動物 lncRNAs 的體內功能提供明確的證據。
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Fig1. （Xist：體內路線圖）使用多種策略剖析Xist位點的功能
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34837040/
LncRNA PKMYT1AR通過激活Wnt信號通路促進非小細胞肺癌腫瘤干細胞維持
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發表期刊：Mol Cancer
影響因子：27.401
發表時間：2021年12月2日
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背景：非小細胞肺癌（NSCLC）是人類肺癌中最常見的類型，其病理特征多樣。盡管許多信號通路和治療靶點在NSCLC中發揮重要作用，但療效有限。
結果：本研究鑒定出一個539 bp的人類特異性長鏈非編碼RNA（lncRNA，ENST00000595422），稱為PKMYT1AR（PKMYT1相關的lncRNA），與正常人支氣管上皮細胞系（BEAS-2B）相比，其在NSCLC中由YY1（Yin Yang 1）因子誘導，尤其是在癌細胞系（H358、H1975、H1299、H1650、A549和SPC-A1）中。此外，PKMYT1AR高表達與較差的臨床預后相關。敲低PKMYT1AR可抑制腫瘤細胞增殖、遷移和異種移植腫瘤的形成能力。生物信息學分析和熒光素酶測定表明，PKMYT1AR直接與miR-485-5p相互作用以減弱其下游致癌因子PKMYT1在NSCLC中的抑制作用。此外，研究人員發現與對照組相比，miR-485-5p在NSCLC患者分離的癌細胞系和外周血血清中均下調。同樣，miR-485-5p的強制表達抑制腫瘤細胞的增殖和遷移能力。此外，靶向PKMYT1AR的反義寡核苷酸（ASO）可顯著抑制體內腫瘤生長，暗示PKMYT1AR ASO對于治療NSCLC具有良好的效果。機制研究表明，PKMYT1AR/miR-485-5p/PKMYT1軸通過抑制β-TrCP1介導的β-catenin蛋白的泛素降解來促進NSCLC中腫瘤干細胞（CSCs）的維持，進而導致腫瘤發生增強。
結論：本研究結果揭示了PKMYT1AR/miR-485-5p/PKMYT1軸在NSCLC進展過程中的關鍵作用，這可能成為未來新的治療靶點。
Fig2. PKMYT1AR/miR-485-5p/PKMYT1軸激活Wnt信號通路和癌癥干細胞自我更新能力的模型圖
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34856993/
運動誘導的長鏈非編碼RNA CYTOR促進衰老過程中的快縮型肌發生
發表期刊：Sci Transl Med
影響因子：17.956
發表時間：2021年12月8日
骨骼肌在運動時表現出顯著的可塑性，也是受衰老影響最大的器官之一。盡管有充分的證據表明衰老與快縮型（II型）肌纖維的缺失有關，但其潛在機制仍有待闡明。本研究鑒定了一種運動誘導的長鏈非編碼RNA CYTOR，其運動反應性在人類和嚙齒類動物中是保守的。小鼠肌源性祖細胞中的Cytor過表達通過促進快肌細胞命運來增強肌源性分化，而Cytor敲低會降低成熟II型肌管的表達。小鼠衰老后骨骼肌Cytor表達降低，幼齡小鼠需要Cytor表達來維持適當的肌肉形態和功能。在老年小鼠中，使用AAV9遞送CRISPRa挽救了內源性Cytor表達，逆轉了與年齡相關的II型纖維減少，并改善了肌肉質量和功能。在人類中，CYTOR表達與II型亞型的表達相關，并且其在老年成肌細胞中的表達降低。根據赫爾辛基出生隊列研究，位于CYTOR骨骼肌增強子元件內的因果順式表達數量性狀基因座介導的CYTOR表達增加與老年人6分鐘步行表現的改善相關。使用CRISRa在老年人供體成肌細胞中直接過表達CYTOR增強了II型肌球蛋白同種型的表達。從機制上講，Cytor通過結合并因此螯合Tead1，降低了轉錄因子Tead1結合基序的染色質可及性和占用率。總之，本研究發現長鏈非編碼RNA Cytor是衰老過程中快縮型肌發生的調節因子。
Fig3. Cytor體外敲低和衰老小鼠骨骼肌中的基因表達
原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abc7367
印跡lncRNA Dio3os預編程代與代之間的棕色脂肪發育和肥胖抵抗
發表期刊：Nat Commun
影響因子：14.913
發表時間：2021年11月25日
母親肥胖（MO）易使后代患肥胖癥和代謝紊亂，但對后代棕色脂肪組織（BAT）的作用知之甚少。本研究發現MO會損害胎兒BAT發育，從而持續抑制BAT產熱并使雌性后代發生代謝功能障礙。在胎兒BAT中，MO增強了Dio3的表達，Dio3編碼脫碘酶3（D3）以分解代謝三碘甲腺原氨酸（T3），而母體印記長鏈非編碼RNA Dio3os（Dio3 antisense RNA）被抑制，導致細胞內T3缺乏和BAT發育抑制。功能獲得和缺失性研究表明Dio3os降低了D3含量并增強了BAT產熱，使雌性后代對高脂肪飲食引起的肥胖具有抵抗力。由于Dio3os失活，其啟動子在肥胖母體卵母細胞中具有更高的DNA甲基化，這在胎兒和成人BAT中持續存在，揭示了代際（代與代之間）肥胖的卵母細胞起源。總體而言，本研究數據揭示了BAT中Dio3os激活的關鍵特征，以防止代際肥胖和代謝功能障礙。
Fig4. 母體肥胖會損害棕色脂肪組織（BAT）的產熱和能量消耗，使雌性后代易患肥胖和代謝功能障礙
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34824246/
長鏈非編碼RNA NRON促進小鼠心臟肥大的發展
發表期刊：Mol Ther
影響因子：11.545
發表時間：2021年11月29日
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心血管的生理和病理過程受到多種細胞機制的嚴格調控。非編碼RNAs，包括長鏈非編碼RNAs（lncRNAs），代表了一類參與細胞內調節過程的重要分子。lncRNA NRON（Non-coding repressor of NFAT）在不同的體外研究中被描述為活化T細胞核因子（NFAT）的阻遏物。盡管calcineurin/NFAT信號通路是病理性心臟肥大中最重要的通路之一，但NRON在體內對肥大的潛在調節機制仍不清楚。應用亞細胞分離和RNA-FISH，研究人員發現，在心肌細胞中，NRON主要定位于細胞核。新生小鼠心肌細胞的肥大刺激導致NRON的下調，而NRON過表達導致肥大標志物的表達增加。為了在體內對NRON進行功能研究，研究人員使用了橫向主動脈縮窄（TAC）誘導的肥大小鼠模型，并進行了NRON功能獲得和功能缺失實驗。體內心肌細胞特異性NRON過表達加劇了TAC誘導的心肌肥大，而心肌細胞特異性NRON缺失減弱了小鼠的心臟肥大。心臟重量、心肌細胞大小、肥大標記基因表達和左心室質量對TAC誘導的肥大顯示出NRON依賴性調節。與此一致的是，轉錄組分析揭示了在TAC誘導的肥大過程中NRON敲除后抗肥大信號通路的富集。這組數據駁斥了來自非心肌細胞體外研究中NRON抗肥大作用的假設，并表明NRON在體內心臟中具有新的調節功能。
Fig5. lncRNA NRON促進小鼠心臟肥大發展的模型示意圖
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34856383/
