一種新型伊馬替尼上調的長鏈非編碼RNA在抑制Abl癌基因誘導的腫瘤生長中發揮了關鍵作用
發表期刊：Mol Cancer
影響因子：27.401
發表時間：2022年1月3日
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背景：長鏈非編碼RNA（lncRNA）的調節異常與多種人類癌癥有關。Bcr-Abl癌基因由人類9號和22號染色體之間的相互易位引起，與多種血液系統惡性腫瘤有關。然而，lncRNAs在Bcr-Abl誘導的白血病中的作用在很大程度上仍未得到探索。
結果：本研究將lncRNA-IUR1鑒定為Bcr-Abl誘導的腫瘤發生的關鍵負調節因子。LncRNA-IUR1在慢性髓性白血病患者的Bcr-Abl陽性細胞中以非常低的水平表達。有趣的是，其在伊馬替尼治療的Abl陽性白血病細胞中被顯著誘導。在體外實驗和小鼠異種移植腫瘤生長實驗中，lncRNA-IUR1的缺失促進了Abl轉化的人類白血病細胞的存活，而lncRNA-IUR1的異位表達可誘導細胞凋亡并抑制腫瘤生長。一致地，在Abl轉化細胞中沉默小鼠lncRNA-IUR1加速了細胞存活和小鼠白血病的發展。此外，本研究構建了lncRNA-IUR1缺陷小鼠，發現小鼠lncRNA-IUR1的敲除促進了Bcr-Abl介導的原發性骨髓轉化。此外，動物白血病模型顯示，lncRNA-IUR1缺失促進了Abl轉化細胞的存活和小鼠白血病的發展。機制上，本研究證明了lncRNA-IUR1通過負調節STAT5介導的GATA3表達來抑制Bcr-Abl誘導的腫瘤發生。
結論：這些發現揭示了lncRNA-IUR1在Abl介導的細胞轉化中的抑制作用，并為Abl誘導的白血病發生的分子機制提供了新的見解。
Fig1. LncRNA-IUR1通過抑制GATA3的表達抑制Abl誘導的腫瘤發生
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34980123/
長鏈非編碼RNA ACTA2-AS1通過與p300/ELK1復合物相互作用促進導管反應
發表期刊：J Hepatol
影響因子：25.083
發表時間：2021年12月22日
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背景和目的：膽道疾病與增殖性/纖維化膽管反應（DR）相關。p300是一種H3K27ac（組蛋白H3第27位賴氨酸乙酰化）表觀遺傳調節因子，在纖維化過程中被激活。長鏈非編碼RNAs（lncRNAs）在膽管疾病中異常表達，但對它們如何募集表觀遺傳復合物并調節DR還知之甚少。本研究探索了表觀遺傳復合物，包括轉錄因子（TFs）和 lncRNAs，它們在纖維化過程中有助于p300介導的轉錄。
結果：BDL誘導的DR和纖維化在Krt19-CreERT/p300fl/fl小鼠中減少。同樣，在SGC-CBP30治療后，Mdr KO小鼠免受DR和纖維化的影響。在體外，ACTA2-AS1的缺失降低了增殖/纖維化標志物的表達，減少了LPS誘導的膽管細胞增殖，并損害了類器官的形成。ACTA2-AS1通過促進LPS后p300/ELK1與PDGFB啟動子的結合來調節轉錄。相應地，LPS誘導的H3K27ac由p300/ELK1介導，并在ACTA2-AS1缺失的膽管細胞中減少。
結論：膽管細胞選擇性p300 KO或p300抑制可減弱小鼠的DR/纖維化。ACTA2-AS1影響p300/ELK1向特定啟動子的募集，以驅動H3K27ac和增殖/纖維化基因的表觀遺傳激活。這表明表觀遺傳共激活因子和lncRNAs之間的合作促進了膽道疾病中的DR/纖維化。
Fig2. LncRNA ACTA2-AS1通過與p300/ELK1復合物相互作用促進導管反應的模型示意圖
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34953958/
LncRNA Uc003xsl.1介導的NF-κB/IL8軸的激活促進三陰性乳腺癌的進展
發表期刊：Cancer Res
影響因子：12.701
發表時間：2021年12月29日
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核因子-κB（NF-κB）的異常激活在腫瘤致癌作用中起關鍵作用；然而，這種激活背后的調節機制尚不完全清楚。本研究報道了一種新型lncRNA Uc003xsl.1在三陰性乳腺癌（TNBC）中高表達，并且與TNBC患者的不良預后相關。Uc003xsl.1直接與核轉錄因子 NF-κB 抑制因子（NKRF）結合，進而阻止NKRF與NF-κB應答基因IL8啟動子中的特定負調控元件結合，并消除了NKRF對NF-κB介導的IL8轉錄的負調控作用。NF-κB/IL8軸的激活促進了TNBC的進展?；赥rop2的抗體藥物偶聯物已應用于TNBC的臨床試驗。本研究開發了一種Trop2靶向的、氧化還原響應的納米顆粒，可系統地將Uc003xsl.1 siRNA遞送至體內TNBC細胞，從而降低Uc003xsl.1表達并抑制TNBC腫瘤的生長和轉移。因此，靶向Uc003xsl.1以抑制NF-κB/IL8軸為TNBC治療提供了一種有前景的治療策略。
Fig3. Uc003xsl.1過表達驅動TNBC中NKRF/NF-κB/IL8軸的模型示意圖
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34965935/
脂肪細胞外泌體LncRNAs中m6A甲基化的誘導介導了骨髓瘤耐藥性
發表期刊：J Exp Clin Cancer Res
影響因子：11.161
發表時間：2022年1月3日
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背景：大多數多發性骨髓瘤（MM）患者都會出現治療耐藥性。MM耐藥的關鍵機制之一是MM細胞與脂肪細胞之間的相互作用，抑制藥物誘導的MM細胞凋亡；MM細胞重編程脂肪細胞以轉變為不同的特征，包括外泌體，這對于腫瘤-基質細胞的通訊至關重要。然而，外泌體介導MM細胞和脂肪細胞之間惡性循環的細胞機制仍不清楚。
結果：從MM患者脂肪細胞中收集的外泌體保護MM細胞免受化療誘導的細胞凋亡。特別是兩個lncRNAs，LOC606724和SNHG1，在暴露于脂肪細胞外泌體后在MM細胞中顯著上調。MM細胞中lncRNA水平升高與患者較差預后呈正相關，表明它們在MM中具有臨床相關性。脂肪細胞外泌體LOC606724或SNHG1在抑制MM細胞凋亡中的功能作用取決于其在脂肪細胞的敲低或MM細胞的過表達。本研究發現了LncRNAs和RNA結合蛋白之間的相互作用，并將甲基轉移酶，如7A（METTL7A）鑒定為一種RNA甲基轉移酶。MM細胞通過METTL7A介導的LncRNA m6A甲基化促進LncRNA包裹進入脂肪細胞外泌體。脂肪細胞暴露于MM細胞可通過EZH2介導的蛋白質甲基化增強m6A甲基化中的METTL7A活性。
結論：本研究闡明了富含脂肪細胞的微環境如何加劇MM治療耐藥的未知機制，并表明了一種通過阻斷這種外泌體介導的惡性循環來提高治療效果的潛在策略。
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Fig4. METTL7A介導LncRNAs中的RNA m6A甲基化
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34980213/
長鏈非編碼RNA TINCR通過調節miR-195-3p/ST6GAL1/NF-κB通路促進肝細胞癌進展并抑制對奧沙利鉑的化學敏感性
發表期刊：J Exp Clin Cancer Res
影響因子：11.161
發表時間：2022年1月3日
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背景：長鏈非編碼RNAs（lncRNAs）在肝細胞癌（HCC）的進展和化學耐藥性中起重要作用。深入研究其特定調控機制對于提供潛在的治療靶點具有重要價值。本研究旨在探討lncRNA TINCR在HCC進展和奧沙利鉑反應中的調節功能和機制。
結果：TINCR在HCC中上調并與患者預后不良相關。沉默TINCR可抑制HCC增殖、遷移、侵襲和奧沙利鉑耐藥，而過表達TINCR則顯示出與上述相反的功能。機制上，TINCR作為競爭性內源性（ceRNA）充當miR-195-3p海綿，解除其對ST6GAL1的抑制，并激活核因子kappa B（NF-κB）信號。小鼠異種移植實驗進一步證實，敲低TINCR減弱了體內腫瘤進展和奧沙利鉑耐藥性。
結論：本研究發現表明存在一個調節腫瘤進展和奧沙利鉑耐藥性的TINCR/miR-195-3p/ST6GAL1/NF-κB信號調節軸，可用于HCC的抗癌治療。
Fig5. TINCR/miR-195-3p/ST6GAL1軸的機制模型及其對NF-kappa B信號的影響
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34980201/
