lncRNA新研究進展盤點（20210520）

Nat Cell Biol丨LIMIT是一種癌癥免疫和免疫療法中具有免疫原性的lncRNA

IF：20.040? 2021年5月6日

MHC-1（主要組織相容性復合物-I）將腫瘤抗原呈遞給CD8+ T細胞，并觸發抗腫瘤免疫。人類可能擁有30,000-60,000個長鏈非編碼RNAs（lncRNAs）。然而，對于lncRNAs是否影響腫瘤免疫仍然知之甚少。本研究在人類和小鼠中鑒定了一個lncRNA LIMIT（lncRNA誘導MHC-I和腫瘤的免疫原性）。研究發現IFNγ刺激LIMIT，LIMIT順式激活GBP（鳥苷酸結合蛋白）基因簇，而GBPs破壞了HSP90與HSF1（熱休克因子1）之間的相互作用，從而導致HSF1的激活和MHC-I機制的轉錄，而不是PD-L1。LIMIT的CRISPR激活增強了GBPs和MHC-1，并增強了腫瘤的免疫原性和檢查點療法。沉默LIMIT、GBP和/或HSF1會降低MHC-1的水平，削弱抗腫瘤免疫并削弱免疫療法的功效。臨床上，癌癥患者的LIMIT、GBP和HSF1信號轉錄和蛋白與MHC-1、腫瘤浸潤性T細胞和檢查點封鎖反應相關?？傊?，本研究證明了LIMIT是一種具有癌癥免疫原性的lncRNA，并且LIMIT-GBP-HSF1軸可能是針對癌癥免疫療法的靶標。

Fig1. 示意圖顯示LIMIT-GBP-HSF1軸如何影響MHC-I和腫瘤免疫

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33958760/

Blood丨髓樣lncRNA LOUP在t(8;21) AML中介導RUNX1和RUNX1-ETO的相反調控作用

IF：17.544? 2021年5月10日

在白血病中，普遍存在的轉錄因子以及由它們的嵌合衍生物引起的破壞所介導的細胞類型特異性基因誘導的潛在機制尚不清楚。本研究調查了RNAs是否與轉錄因子協調以驅動髓樣基因轉錄。通過對與廣泛表達的轉錄因子RUNX1同時發生RNA和DNA相互作用的基因位點進行整合全基因組分析，研究人員鑒定了長鏈非編碼RNA LOUP。這種髓樣特異性和聚腺苷酸化的lncRNA誘導髓樣分化并抑制細胞生長，充當髓樣主調節因子PU.1的轉錄誘導物。機制上，LOUP將RUNX1募集到PU.1增強子和啟動子上，從而導致活性染色質環的形成。在t(8;21)急性髓系白血病中，RUNX1與ETO融合，產生的致癌融合蛋白RUNX1-ETO限制了LOUP位點的染色質可及性，從而抑制了LOUP和PU.1的表達。這些發現突顯了細胞類型特異性RNA與轉錄因子及其致癌衍生物之間的相互作用在調節譜系基因激活方面的重要作用，并提出了這樣一種可能，即轉錄因子的RNA調控因子代表了治療發展的替代靶標。

Fig2. LOUP與RUNX1協調以調節染色質環化導致PU.1誘導、髓樣分化和細胞生長，以及RUNX1-ETO干擾LOUP介導的分子功能的模型示意圖

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33971010/

J Hematol Oncol丨腦腫瘤中的lncRNAs：作為治療靶標的作用和潛力

IF：11.506? 2021年5月12日

盡管放射療法、化學療法和光動力療法有所改善，但腦腫瘤仍與不良預后相關。然而，治療方法在不斷發展，新的生物學現象正在被探索，以鑒定出合適的腦腫瘤治療方法。長鏈非編碼RNAs（lncRNAs）是一種長度超過200個核苷酸的非編碼RNA，可在轉錄、轉錄后和表觀遺傳水平上調節基因表達，并參與多種生物學功能。最近對lncRNAs的研究表明，它們在各種癌癥中異常表達，并具有與它們在癌癥中的重要作用相關的獨特表達模式。腦腫瘤中也鑒定出lncRNA的異常表達。本文綜述了lncRNAs在腦腫瘤中的潛在作用及其生物學功能。總結了目前對lncRNAs相關分子機制和信號通路的理解，這些可能指導腦腫瘤治療的臨床試驗。

Fig3. 基于lncRNAs功能機制分類

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33980320/

Cell Death Differ丨lncRNA PFI通過與剪接調節因子SRSF1相互作用來預防肺纖維化

IF：10.715? 2021年5月12日

肺纖維化（PF）是一種病因復雜、死亡率高的間質性肺炎，以肺泡間質進行性瘢痕化和肌纖維母細胞病變為特征。近年來，長鏈非編碼RNAs（lncRNAs）在器官纖維化中的重要性越來越受到重視。本研究的目的是調查lncRNAs在肺纖維化中的作用。通過使用qRT-PCR以鑒定博萊霉素（BLM）誘導的實驗性肺纖維化小鼠肺中異常調節的lncRNAs，并進行了一系列分子分析，以評估新型lncRNA NONMMUT060091（稱為肺纖維化抑制劑，PFI）的作用，其在肺纖維化中顯著下調。功能上，通過smart silencer敲低內源性PFI可促進原代小鼠肺成纖維細胞（MLF）的增殖、分化和細胞外基質（ECM）沉積。相反，PFI的過度表達在MLFs和人胎兒肺成纖維細胞MRC-5細胞中均部分消除了TGF-β1誘導的纖維發生。同樣，與野生型（WT）小鼠相比，PFI過表達減輕了BLM誘導的肺纖維化。機制上，PFI直接結合SRSF1（絲氨酸和富含精氨酸剪接因子1），并抑制其表達和促纖維化活性。此外，SRSF1的沉默通過限制EDA + Fn1剪接異構體的形成可抑制TRC-β1誘導的MRC-5細胞的增殖、分化和ECM沉積。而強制表達SRSF1可消除PFI在BLM治療小鼠中的抗纖維化作用?？傮w而言，這些數據表明PFI通過負調節SRSF1的表達和活性以減少EDA + Fn1剪接異構體的形成，從而減輕肺纖維化，提示PFI和SRSF1可能是治療肺纖維化的潛在靶標。

Fig4. lncRNA PFI與SRSF1結合以抑制其在選擇性剪接中的功能機制模型

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33981019/

Cell Death Differ丨lncRNA AVAN通過與TRIM25相互作用并增強FOXO3a的轉錄來促進抗病毒先天免疫

IF：10.715? 2021年5月14日

越來越多的證據表明，長鏈非編碼RNAs（lncRNAs）參與了多個生物學過程，包括免疫反應。然而，lncRNAs在抗病毒先天免疫應答中的作用在很大程度上仍然未知。本研究從甲型流感病毒（IAV）感染的患者中鑒定出一個未表征的人源lncRNA AVAN，其在RNA病毒感染后顯著上調。在IAV感染期間，AVAN在抗病毒免疫反應中起著不可或缺的作用。在體內，強制表達AVAN顯著減輕了IAV毒力和病毒復制。機制上，核AVAN通過與FOXO3a（叉頭框蛋白O3a）啟動子結合，并誘導染色質重塑，以促進嗜中性粒細胞趨化性，從而正向調控FOXO3a的轉錄。同時，細胞質AVAN直接與E3連接酶TRIM25結合并增強TRIM25介導的k63連接的RIG-I泛素化，從而促進TRIM25和RIG-I介導的抗病毒先天免疫應答，包括I型干擾素和ISGs的誘導。此外，AVAN與TRIM25的B Box/CCD結構域結合，并且AVAN的1-200nt是功能性基團。總之，本研究結果突顯了人類lncRNA AVAN作為抗病毒先天免疫應答的關鍵正調節因子的潛在臨床意義，以及開發廣泛抗病毒治療的一個有希望的靶標。

Fig5. AVAN調節抗病毒先天免疫反應的機制示意圖

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33990776/