Transcriptional kinetics and molecular functions of long noncoding RNAs
長鏈非編碼RNAs的轉錄動力學和分子功能
發表期刊：Nature Genetics
影響因子：38.330
發表時間：2022年3月3日
越來越多的長鏈非編碼RNAs（lncRNAs）已被實驗證實具有重要的功能，但對它們的轉錄動力學知之甚少，確定它們的調控作用仍然具有挑戰性。本研究使用等位基因敏感的單細胞RNA測序證明了與信使RNAs相比，lncRNAs在兩次轉錄爆發之間的持續時間是信使RNAs的兩倍。此外，研究人員觀察到lncRNA表達的細胞間變異性增加，這是由于較低頻率的爆發產生了更多的RNA分子。利用異步生長細胞的異質性，研究人員鑒定并通過實驗驗證了具有細胞狀態特異性功能的lncRNAs，這些功能涉及細胞周期進程和細胞凋亡。最后，研究人員確定了具有順式功能的lncRNAs，并發現這些lncRNAs的敲低可以調節附近蛋白質編碼基因的轉錄爆發頻率或大小。總之，本研究確定了lncRNAs的不同轉錄調控，并證明了lncRNAs在調節mRNA轉錄爆發中的作用。
Fig1. lncRNAs對轉錄爆發的影響
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35241826/
Interaction of lncRNA MIR100HG with hnRNPA2B1 facilitates m 6 A-dependent stabilization of TCF7L2 mRNA and colorectal cancer progression
lncRNA MIR100HG與hnRNPA2B1的相互作用促進TCF7L2 mRNA的m6A依賴性穩定和結直腸癌進展
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發表期刊：Mol Cancer
影響因子：27.401
發表時間：2022年3月12日
研究背景：上皮間充質轉化（EMT）是一個與轉移和耐藥性相關的過程，其中非編碼RNAs（ncRNAs）發揮著關鍵作用。之前的研究表明，嵌入ncRNA宿主基因MIR100HG第三個內含子中的miR-100和miR-125b在結直腸癌（CRC）中賦予對西妥昔單抗【一種抗表皮生長因子受體（EGFR）單克隆抗體】的耐藥性。然而，MIR100HG轉錄本本身是否在西妥昔單抗耐藥或EMT中發揮作用尚不清楚。
研究結果：MIR100HG的表達與EMT標志物密切相關，是EMT的正向調節因子。MIR100HG在體外和體內均能維持西妥昔單抗耐藥并促進CRC細胞的侵襲和轉移。hnRNPA2B1被鑒定為MIR100HG的結合分子。機制上講，MIR100HG通過與hnRNPA2B1相互作用維持了TCF7L2 的mRNA穩定性，TCF7L2是Wnt/β-catenin信號傳導的主要轉錄共激活因子。hnRNPA2B1在MIR100HG存在的情況下識別TCF7L2 mRNA的N6-甲基腺苷（m6A）位點。反過來，TCF7L2激活MIR100HG的轉錄，形成前饋調節環。MIR100HG/hnRNPA2B1/TCF7L2軸在出現局部或遠處轉移或與西妥昔單抗耐藥相關疾病進展的CRC患者標本中得到增強。
研究結論：MIR100HG和hnRNPA2B1相互作用通過調節TCF7L2 mRNA的穩定性來控制CRC中Wnt信號的轉錄活性。本研究結果確定MIR100HG是CRC中的一種有效的EMT誘導劑，可能通過激活MIR100HG/hnRNPA2B1/TCF7L2反饋回路導致西妥昔單抗耐藥和轉移。
Fig2. lncRNA MIR100HG與hnRNPA2B1的相互作用促進TCF7L2 mRNA的m6A依賴性穩定和結直腸癌進展的機制模型示意圖
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35279145/
Long non-coding RNA LINC00680 functions as a ceRNA to promote esophageal squamous cell carcinoma progression through the miR-423-5p/PAK6 axis
長鏈非編碼RNA LINC00680作為ceRNA通過miR-423-5p/PAK6軸促進食管鱗狀細胞癌進展
發表期刊：Mol Cancer
影響因子：27.401
發表時間：2022年3月7日
研究背景：食管鱗狀細胞癌（ESCC）是世界范圍內常見的侵襲性惡性腫瘤，臨床預后較差。據報道，越來越多的長鏈非編碼RNAs（lncRNAs）與癌癥發展有關。然而，在ESCC中發揮作用的lncRNAs及其潛在的分子機制在很大程度上仍然未知。
研究結果：轉錄組分析顯示，大量lncRNAs在ESCC組織中失調。值得注意的是，LINC00680是高表達的，并且LINC00680的上調與大腫瘤、晚期腫瘤分期和不良預后相關。功能上，LINC00680的敲低在體外抑制了ESCC細胞的增殖、集落形成、遷移和侵襲，并在體內抑制腫瘤生長。機制上，LINC00680被發現作為一種ceRNA，通過充當miR-423-5p海綿來調節ESCC細胞中PAK6（p21活化激酶6）的表達。在PAK6恢復和miR-423-5p抑制后，LINC00680敲低誘導的細胞活力和運動抑制顯著逆轉。此外，靶向LINC00680的ASO在體外和體內都顯著抑制了ESCC。
研究結論：總之，本研究確定了一種ESCC中的致癌lncRNA LINC00680，其通過充當miR-423-5p海綿發揮ceRNA作用，從而促進PAK6表達和隨后的ESCC進展。暗示了LINC00680/miR-423-5p/PAK6軸可作為一個有前景的ESCC診斷和預后生物標志物和治療靶點。
Fig3. ESCC中LINC00680功能模型示意圖
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35255921/
Loss of NPPA-AS1 promotes heart regeneration by stabilizing SFPQ-NONO heteromer-induced DNA repair
NPPA-AS1的缺失通過穩定SFPQ-NONO異聚體誘導的DNA修復促進心臟再生
發表期刊：Basic Res Cardiol
影響因子：17.165
發表時間：2022年3月5日
長鏈非編碼RNA（lncRNA）在內源性心臟再生中的作用在很大程度上仍然不清楚。哺乳動物心肌細胞能夠在出生后的一段時間內再生。這一事實允許探索關鍵lncRNAs在調節心臟再生中的作用。通過新生小鼠左心室心尖切除（AR）的心臟再生模型，本研究鑒定了一種名為NPPA-AS1（natriuretic peptide A antisense RNA 1）的lncRNA，其負調控心肌細胞增殖。在新生小鼠中，NPPA-AS1缺失不影響心臟發育，但足以延長AR后的出生后再生窗口。在成年小鼠中，NPPA-AS1缺失可改善心肌梗塞（MI）后的心臟功能并減少梗塞面積，這與心肌細胞增殖的顯著改善有關。進一步分析表明，NPPA-AS1與DNA修復相關的分子SFPQ（脯氨酸/谷氨酰胺富含性剪接因子）相互作用。雙鏈DNA斷裂修復需要SFPQ和NONO（含非POU域八聚體結合蛋白）的異聚體，但由于SFPQ和NONO的結合位點重疊，NPPA-AS1與SFPQ競爭性結合。NPPA-AS1缺失促進了SFPQ-NONO異聚體的結合，減少了DNA損傷，并激活了心肌細胞細胞周期的重新進入?？傊琋PPA-AS1的缺失通過穩定SFPQ-NONO異聚體誘導的DNA修復來促進心肌細胞增殖，并對成年小鼠的MI發揮治療作用。因此，NPPA-AS1可能是刺激心臟再生治療MI的新靶點。
Fig4. NPPA-AS1缺失促進SFPQ-NONO異聚體的結合，減少DNA損傷，并激活心肌細胞細胞周期再進入的模型示意圖
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35247074/
Cancer-associated fibroblast-induced lncRNA UPK1A-AS1 confers platinum resistance in pancreatic cancer via efficient double-strand break repair
癌癥相關成纖維細胞誘導的lncRNA UPK1A-AS1通過有效的雙鏈斷裂修復賦予胰腺癌鉑類耐藥性
發表期刊：Oncogene
影響因子：9.867
發表時間：2022年3月9日
胰腺導管腺癌（PDAC）的腫瘤基質以大量且異質性的癌癥相關成纖維細胞（CAFs）為特征，這些成纖維細胞與化療耐藥性密切相關。然而，CAFs在化學抗性中的潛在機制尚不清楚。本研究發現CAFR是來自鉑耐藥PDAC患者的CAF亞群，其呈現iCAF表型，并且比從鉑敏感PDAC患者中分離的CAFS產生更多的IL8。CAFR衍生的IL8促進PDAC中的奧沙利??鉑化療耐藥?；趯AF-CM孵育的腫瘤細胞進行長鏈非編碼RNA（lncRNA）表達譜分析，本研究發現UPK1A-AS1的表達直接由IL8/NF-kappa B信號誘導，可作為一種促化學抗性的lncRNA，在活性IL8誘導的奧沙利鉑耐藥中起著關鍵作用。值得注意的是，阻斷UPK1A-AS1表達的激活會增加體內腫瘤細胞對奧沙利鉑的敏感性。機制上，UPK1A-AS1加強了Ku70和Ku80之間的相互作用，以促進非同源末端連接（NHEJ），從而增強DNA雙鏈斷裂（DSB）修復。臨床上，UPK1A-AS1表達與晚期PDAC患者的IL8表達、較差的化療反應和較短的無進展生存（PFS）時間呈正相關。總的來說，本研究揭示了lncRNA介導的CAF來源的旁分泌IL8依賴性奧沙利鉑耐藥機制，并強調UPK1A-AS1是一個潛在的治療靶點。
Fig5. CAFR來源的IL8在PDAC細胞中介導UPK1A -AS1活化以誘導奧沙利鉑耐藥的模型示意圖
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35264742/
