LncRNA CTBP1-DT-encoded microprotein DDUP sustains DNA damage response signalling to trigger dual DNA repair mechanisms
LncRNA CTBP1-DT編碼的蛋白DDUP維持DNA損傷響應信號以觸發雙重DNA修復機制
發表期刊：Nucleic Acids Res
影響因子：19.160
發表時間：2022年7月18日
通過在受損部位保留DDR因子來維持DNA損傷響應（DDR）信號對于傳輸損傷感應和修復信號非常重要。本研究發現 DNA 損傷引發了lncRNA CTBP1-DT中核糖體與IRES區域的關聯，克服了上游開放閱讀框（uORF）的負面影響，并通過一種帽非依賴性的翻譯機制誘導了微蛋白DDUP（DNA損傷上調蛋白）的翻譯。激活的ATR激酶介導的DDUP磷酸化誘導了劇烈的“dense-to-loose”的構象變化，從而在受損部位維持了RAD18/RAD51C和RAD18/PCNA復合物，并啟動了RAD51C介導的同源重組和PCNA介導的復制后修復機制。重要的是，用ATR抑制劑治療消除了DDUP對RAD51C和PCNA染色質保留的影響，從而導致癌細胞對DNA損傷化療藥物過敏?？傊狙芯拷Y果揭示了DDR維持的一個合理機制，并可能代表一種有吸引力的治療策略，以改善基于DNA損傷的抗癌療法。
Fig1. lncRNA編碼的DDUP通過調控PCNA單泛素化和RAD18在DNA損傷位點的保留來協調DNA損傷修復的模型示意圖
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35849344/
The HHIP-AS1 lncRNA promotes tumorigenicity through stabilization of dynein complex 1 in human SHH-driven tumors
HHIP-AS1 lncRNA通過穩定人SHH驅動腫瘤中的動力蛋白復合物1來促進致瘤性
發表期刊：Nat Commun
影響因子：17.694
發表時間：2022年7月13日
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大多數lncRNAs顯示出物種特異性的表達模式，這表明癌癥的動物模型可能只是不完全地再現了人類lncRNAs與致癌通路之間的調控相互作用。在這些通路中，Sonic Hedgehog（SHH）信號在幾種人類癌癥實體中被異常激活。本研究揭示了靈長類動物特異性lncRNA HHIP-AS1（HedgeHog相互作用蛋白-反義1）的異常表達是SHH驅動腫瘤（包括髓母細胞瘤和橫紋肌樣瘤）的一個標志。HHIP-AS1是由與SHH調節因子HHIP共享的雙向啟動子主動轉錄的。體內外敲低HHIP-AS1可誘導有絲分裂紡錘體失調，從而損害致瘤性。機制上，HHIP-AS1直接與DYNC1I2（胞漿動力蛋白1中間鏈2）mRNA結合，并通過hsa-miR-425-5p減弱其降解。研究人員發現HHIP-AS1和DYNC1I2中的相應調節元件在小鼠中都不是進化保守的?？傊?，本研究發現了一種lncRNA介導的機制，該機制能夠在人類腫瘤中實現SHH通路激活發揮促有絲分裂作用。
Fig2. HHIP-AS1缺失可延長SHH驅動的體內腦腫瘤模型的生存期
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35831316/
PDIA3P1 promotes Temozolomide resistance in glioblastoma by inhibiting C/EBPβ degradation to facilitate proneural-to-mesenchymal transition
PDIA3P1通過抑制C/EBPβ降解來促進原神經-間質轉化，從而促進膠質母細胞瘤對替莫唑胺的耐藥性
發表期刊：J Exp Clin Cancer Res
影響因子：12.658
發表時間：2022年7月15日
背景：對替莫唑胺（TMZ）的耐藥性是預防膠質母細胞瘤（GBM）術后復發的主要障礙。盡管長鏈非編碼RNAs（lncRNAs）在GBM中發揮多種作用，但調節TMZ耐藥的lncRNAs尚未明確闡明。本研究旨在鑒定可能影響TMZ治療敏感性的lncRNAs，并探索新的治療策略來克服GBM中TMZ耐藥性。
結果：本研究鑒定了一個lncRNA PDIA3P1，其在TMZ耐藥的GBM細胞系中表達上調。過表達PDIA3P1促進了TMZ耐藥的獲得，而敲低PDIA3P1恢復了TMZ敏感性。PDIA3P1在MES-GBM中上調，促進GSCs中的PMT進展，并導致GBMs對TMZ治療更具耐藥性。機制上，PDIA3P1破壞了C/EBPβ-MDM2復合物并通過阻止MDM2介導的泛素化來穩定C/EBPβ蛋白。PDIA3P1的表達以時間和濃度依賴性的方式上調以響應TMZ處理，而TMZ誘導的PDIA3P1上調是通過p38α-MAPK信號通路介導的。NEF是一種特異性靶向具有出色血腦屏障（BBB）滲透性的p38α的小分子藥物。當與特定濃度的TMZ合用時，NEF阻斷了TMZ響應的PDIA3P1上調并產生協同效應。TMZ和NEF的組合在體外和體內均表現出優異的協同抗腫瘤作用。
結論：PDIA3P1通過穩定C/EBPβ促進PMT，降低GBM細胞對TMZ治療的敏感性。NEF抑制TMZ響應的PDIA3P1上調，NEF與TMZ聯合可提供更好的抗腫瘤作用。
Fig3. 工作模型圖顯示PDIA3P1在促進GBM細胞TMZ抗性中起關鍵作用
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35836243/
Long non-coding RNA EVADR induced by Fusobacterium nucleatum infection promotes colorectal cancer metastasis
具核梭桿菌（F. nucleatum）感染誘導的lncRNA EVADR促進結直腸癌轉移
發表期刊：Cell Reports
影響因子：9.995
發表時間：2022年7月19日
具核梭桿菌（F. nucleatum）和長鏈非編碼RNA（lncRNA）EVADR均與結直腸癌（CRC）相關，但它們與結直腸癌轉移的關系以及EVADR促進結直腸癌轉移的機制尚不清楚。本研究報道了F. nucleatum促進結直腸癌細胞向肝臟和肺轉移，并且可以在小鼠模型的CRC轉移定植中檢測到。此外，F. nucleatum上調EVADR的表達，這可以增加CRC細胞在體內和體外的轉移能力。機制上，EVADR升高可作為Y-box結合蛋白1（YBX1）的模塊化支架，直接增強上皮-間質轉化（EMT）相關因子（如Snail、Slug和Zeb1）的翻譯。這些發現表明，由F. nucleatum誘導的EVADR通過YBX1依賴性翻譯促進結直腸癌轉移。EVADR-YBX1軸可能有助于預防和治療具有F. nucleatum相關CRC轉移的患者。
Fig4. F. nucleatum通過lncRNA EVADR-YBX1軸促進CRC轉移的機制模型
原文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)00933-0
Modular scaffolding by lncRNA HOXA10-AS promotes oral cancer progression
lncRNA HOXA10-AS的模塊化支架促進口腔癌進展
發表期刊：Cell Death Dis
影響因子：9.685
發表時間：2022年7月20日
最近的研究表明，長鏈非編碼RNAs（lncRNAs）是多種生物過程的關鍵基因調節因子，盡管它們缺乏蛋白質編碼能力。越來越多的證據表明，lncRNAs在介導細胞信號通路，尤其是與腫瘤發生相關的信號通路方面具有重要意義。因此，lncRNAs已成為癌癥發展和惡性腫瘤的新型功能調節因子和指標。最近的轉錄組學分析已經鑒定出一種腫瘤偏向表達的lncRNA，即HOXA10-AS轉錄本，其表達與患者生存相關。基于功能細胞的分析表明，HOXA10-AS轉錄本在調節口腔癌生長和轉移中是必不可少的。LncRNA表達也與藥物敏感性有關。本研究鑒定了HOXA10-AS作為TP63 mRNA加工的模塊化支架，并參與調節癌癥的生長。這些發現為lncRNA介導的分子調控提供了功能解釋，突出了lncRNA轉錄組在癌癥生物學中的重要性。
Fig5. HOXA10-AS 轉錄本作為TP63 RNA加工的模塊化支架
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41419-022-05071-6
