miRNA新研究進展盤點（20210812）

Gastroenterology丨產腸毒素脆弱類桿菌通過抑制外泌體包裹的miR-149-3p促進腸道炎癥和惡性腫瘤

背景和目的：產腸毒素脆弱類桿菌（ETBF）與炎癥性腸?。↖BD）、結腸炎相關結直腸癌（CAC）和結直腸癌（CRC）的發生密切相關。然而，ETBF誘導腸道炎癥和腫瘤發生的機制仍不清楚。

結果：ETBF在體內外通過下調miR-149-3p來促進CRC細胞增殖。ETBF下調的miR-149-3p依賴于METTL14介導的m6A甲基化。PHF5A作為miR-149-3p的靶基因，可在經ETBF處理后的CRC細胞中通過調節KAT2A mRNA可變剪接來反式激活SOD2。miR-149-3p可在外泌體中釋放并通過調節Th17分化介導細胞間通訊。血漿外泌體miR-149-3p的水平從健康對照到IBD和CRC患者逐漸降低。存在于血漿外泌體中的MiR-149-3p與IBD和CRC患者中ETBF的豐度呈負相關。

結論：ETBF處理細胞來源的外泌體miR-149-3p促進了Th17細胞分化。ETBF誘導的結直腸癌發生取決于下調miR-149-3p并進一步促進PHF5A介導的CRC細胞中KAT2A RNA可變剪接。靶向ETBF/miR-149-3p通路提供了一種有前景的方法來治療具有大量ETBF的腸道炎癥和結直腸癌患者。

Fig1. ETBF通過抑制外泌體包裹的miR-149-3p促進腸道炎癥和惡性腫瘤的模型示意圖

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34371001/

Semin Cancer Biol丨腫瘤相關巨噬細胞EV-miRNA的促腫瘤功能

MicroRNAs（miRNAs）在癌癥生物學中扮演著重要角色。它們是細胞外囊泡（EVs）的重要貨物成分，是腫瘤微環境（TME）細胞間通訊的重要手段，這進一步強調了它們在癌癥發展、進展和治療耐藥的相關性。這篇綜述文章重點關注癌細胞與腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）之間的相互作用，特別是由TAMs釋放并轉移到癌細胞的含miRNAs的EV引起的促腫瘤表型。惡性表型的所有主要特征都受TAM衍生的囊泡miRNAs的影響，這為將此類miRNAs鑒定為有前景的新型抗癌藥物鋪平了道路。

Fig2. TAM EV-miRNAs促進腫瘤生長和生存

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34371201/

Cancer Res丨miR-766-5p通過下調CBP和BRD4靶向超級增強子

超級增強子（SE）是驅動基因表達的轉錄增強子簇。SEs的典型特征是組蛋白H3賴氨酸27（H3K27ac）的高水平乙酰化，其由組蛋白賴氨酸乙酰轉移酶CREB 結合蛋白（CBP）催化。癌細胞經常在關鍵癌基因（如MYC）處獲得腫瘤特異性SEs，這會誘發多種癌癥標志。BRD4被募集到SEs中，因此作為表觀遺傳閱讀器來促進癌細胞中SE標記基因的轉錄。miRNA可以成為癌癥核酸治療的有力候選基因。之前的研究將miR-766-5p鑒定為一種可在體外下調MYC表達并抑制癌細胞生長的miRNA。本研究發現miR-766-5p直接靶向CBP和BRD4。在癌細胞（而不是正常細胞）中同時抑制CBP和BRD可協同下調MYC的表達。染色質免疫沉淀分析顯示，miR-766-5p通過抑制CBP降低了MYC SEs的H3K27ac水平。此外，miR-766-5p抑制了驅動NMC（NUT中線癌）的BRD4-NUT融合蛋白的表達。miR-766-5p的體內給藥抑制了兩種異種移植模型中的腫瘤生長?？偟膩碚f，這些數據表明，使用基于miR-766-5p的療法靶向SEs可以作為治療MYC驅動的癌癥的有效策略。

Fig3. miR-766-5p抑制MYC表達機制的示意圖模型

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34353856/

Theranostics丨腎小管細胞來源的外泌體miR-21通過靶向梗阻腎中的PTEN來激活成纖維細胞從而促進腎纖維化

基本原理：輸尿管梗阻引起的腎積水與腎纖維化和進行性慢性腎?。–KD）相關。外泌體介導的細胞間通訊被認為與多種疾病有關，包括腎纖維化。然而，關于外泌體如何調節梗阻腎臟中的腎纖維化知之甚少。

結果：腎纖維化增加與UUO（單側輸尿管梗阻）天數的延長有關，在UUO腎臟和TGF-β1刺激的NRK-52E細胞中，外泌體的分泌顯著增加。從TGF-β1刺激的NRK-52E細胞中純化的外泌體可在體外和體內激活成纖維細胞并加重腎纖維化。此外，通過敲除Rab27a或GW4869處理抑制外泌體的分泌消除了成纖維細胞活化并改善了腎纖維化。TGFβ1-Exos中外泌體miR-21較Ctrl-Exos明顯升高，并且PTEN是miR-21的特定靶點。在體外，促進或抑制上皮外泌體miR-21可相應的加速或消除成纖維細胞激活，而在體內，miR-21缺失的外泌體通過PTEN/Akt途徑可緩解UUO后的腎纖維化。

結論：本研究結果表明，腎小管上皮細胞的外泌體miR-21可能通過miR-21/PTEN/Akt通路激活梗阻腎臟中的成纖維細胞，從而加速腎纖維化的發展。

Fig4. 腎小管細胞來源的外泌體miR-21通過PTEN/AKT通路促進體內腎纖維化

原文鏈接：https://www.thno.org/v11p8660.pdf

Cardiovasc Res丨MicroRNA-27b-3p下調FGF1并加重病理性心臟重塑

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方法和結果：主動脈弓縮窄（TAC）誘導的心臟肥大小鼠模型的心臟中miR-27b-3p表達升高。MiR-27b敲除小鼠表現出由兩種獨立的病理性心臟肥大模型（TAC和血管緊張素II灌注）誘導的心臟肥大、纖維化和炎癥顯著減弱。轉錄組測序分析顯示，miR-27b缺失顯著下調TAC誘導的心臟肥大、纖維化和炎癥基因。研究人員將成纖維細胞生長因子1（FGF1）鑒定為心臟中miR-27b-3p的靶基因，并在miR-27b-null小鼠中上調。研究發現重組FGF1（rFGF1）和miR-27b-3p的抑制都增強了線粒體氧化磷酸化（OXPHOS）并抑制了心肌細胞肥大。重要的是，rFGF1給藥抑制了TAC或Ang II誘導模型中的心臟肥大和纖維化，并通過激活PGC1α/β增強了OXPHOS。

結論：本研究結果表明miR-27b-3p可誘導病理性心臟重塑，并表明抑制內源性miR-27b-3p或給藥FGF1可能在臨床環境中具有抑制心臟重塑的潛力。

Fig5. miR-27b-3p誘導病理性心臟重塑的模型示意圖

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34358309/