Genetic Deficiency of MicroRNA-15a/16-1 Confers Resistance to Neuropathological Damage and Cognitive Dysfunction in Experimental Vascular Cognitive Impairment and Dementia
MicroRNA-15a/16-1的遺傳缺陷賦予對實驗性血管性認知障礙和癡呆癥的神經病理學損傷和認知功能障礙的抵抗力
發表期刊：Adv Sci (Weinh)
影響因子：16.806
發表時間：2022年4月11日
慢性腦灌注不足導致的腦損傷有助于血管性認知障礙和癡呆（VCID）的進展。累積證據表明，microRNAs（miRs）正在成為CNS疾病的新治療靶點。本研究旨在確定miR-15a/16-1在VCID中的調節作用。研究發現miR-15a/16-1敲除（KO）小鼠在VCID后表現出較少的認知和感覺運動缺陷。VCID小鼠中miR-15a/16-1的遺傳缺陷也可減輕髓鞘變性、軸突損傷和神經元缺失。機制上，miR-15a/16-1與AKT3和IL-10RA的3′-UTR結合。miR-15a/16-1的遺傳缺失增加了VCID大腦中AKT3和IL-10RA的表達，而鼻內遞送負載AKT3和IL-10RA siRNA的納米顆粒部分降低了VICD后miR-15a/16-1 KO小鼠的腦保護和認知恢復?？傊琺iR-15a/16-1-IL/10RA/AKT3軸在調節VCID后的血管性腦損傷和認知能力下降中起關鍵作用。靶向miR-15a/16-1是一種治療VCID的新型治療方法。
Fig1. MiR-15a/16-1遺傳缺失可防止VCID后小鼠的長期髓鞘丟失和軸突損傷
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35403823/
Aberrant miR-339-5p/neuronatin signaling causes prodromal neuronal calcium dyshomeostasis in mutant presenilin mice
異常的miR-339-5p/neuronatin信號導致突變型早老素小鼠的前驅病狀神經元鈣穩態失衡
發表期刊：J Clin Invest
影響因子：14.808
發表時間：2022年4月15日
大量出現脊柱丟失和鈣穩態失衡是與年齡相關的神經退行性變（例如阿爾茨海默病，AD）的早期標志性事件，這與認知大腦區域早期病理學中的神經元過度活躍有關。然而，這些關鍵事件是如何在分子水平上觸發疾病初始階段發生的神經元異常的，目前仍不清楚。本研究在家族性AD（FAD）的早老素-1 M146V敲入（PSEN1-M146V KI）小鼠模型的皮層神經元中鑒定出下調的miR-339-5p及其靶蛋白neuronatin（Nnat）的上調。抑制miR-339-5p或過表達Nnat可重現PSEN1突變的皮質神經元中的脊柱缺失和內質網鈣超載。相反，miR-339-5p的過表達或Nnat的敲低可恢復脊柱形態發生和鈣穩態。研究人員使用光纖光度法記錄了客體認知過程，進一步證明PSEN1突變體導致脾后皮層神經元反應的習慣化缺陷，這可以通過恢復miR-339-5p/Nnat通路來挽救。因此，本研究結果揭示了miR-339-5p/Nnat通路在FAD中的關鍵作用，可作為早期發病機制的潛在診斷和治療靶點。
Fig2. 本研究模型示意圖
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35426376/
Microtubules promote the non-cell autonomous action of microRNAs by inhibiting their cytoplasmic loading onto ARGONAUTE1 in Arabidopsis
微管可促進擬南芥中microRNA的非細胞自主作用
發表期刊：Dev Cell
影響因子：12.270
發表時間：2022年4月7日
移動microRNAs（miRNAs）在植物的發育模式和脅迫應答中起著局部和遠程信號的作用。然而，控制miRNAs非細胞自主活動的機制仍然不清楚。本研究表明，在擬南芥根中，破壞微管動力學的突變對于移動miRNAs的非細胞自主行為是有特異性缺陷的，其中包括miR165/6，其在內皮層中產生并移動到脈管系統以確定木質部細胞命運。研究表明，源細胞（source cells）中需要KTN1（一種微管切斷酶的亞基）來抑制miR165/6裝載到細胞自主的ARGONUATE1（AGO1）中，以使miRNA能夠離開細胞。微管破壞增強了細胞質中miR165/6與AGO1的關聯。這些發現表明，雖然細胞核中細胞自主的miRNAs裝載到AGO1上，但移動miRNAs的細胞質AGO1裝載是微管調節以促進miRNA在細胞間運動范圍的關鍵步驟。
Fig3. 微管調節microRNA非細胞自主作用的模型示意圖
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35429434/
MicroRNA networks in FLT3-ITD acute myeloid leukemia
FLT3-ITD急性髓系白血病中的MicroRNA網絡
發表期刊：Proc Natl Acad Sci U S A
影響因子：11.205
發表時間：2022年4月19日
MiR-126和miR-155是分別調節造血細胞靜止和增殖的關鍵microRNAs（miRNAs）。本研究發現在急性髓系白血病（AML）中，這兩種miRNAs的生物發生是通過一個由FLT3-ITD（FMS樣酪氨酸激酶3-內部串聯重復）驅動的調節環網絡相互連接的。事實上，FLT3-ITD通過一種涉及細胞質Drosha核糖核酸酶III（DROSHA）的非典型miRNA生物發生機制誘導miR-155的表達。反過來，miR-155下調SHIP1（含SH2結構域的肌醇磷酸酶1），從而增加磷蛋白激酶B（AKT），進而絲氨酸磷酸化、穩定和激活SPRED1（Sprouty相關EVH1域包含1）。激活的SPRED1抑制RAN/XPO5復合物并阻斷pre-miR-126從細胞核到細胞質的轉運，從而無法完成生物發生的最后步驟。最終結果是異常低水平的成熟miR-126允許靜止的白血病細胞被募集到細胞周期中并增殖。因此，增殖性AML原始細胞中miR-126的下調是FLT3-ITD依賴性miR-155表達的下游，該表達啟動了一個復雜的串聯調節反饋回路（即miR-126/SPRED1、miR-155/ DDX3X）和前饋（即miR-155/SHIP1/AKT/miR-126）調節環，最終匯聚成白血病生長的輸出信號。
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35412895/
Mouse mesenchymal stem cell-derived exosomal miR-466f-3p reverses EMT process through inhibiting AKT/GSK3β pathway via c-MET in radiation-induced lung injury
小鼠間充質干細胞來源的外泌體miR-466f-3p在放射性肺損傷中通過c-MET抑制AKT/GSK3β通路逆轉EMT過程
發表期刊：J Exp Clin Cancer Res
影響因子：11.161
發表時間：2022年4月7日
背景：放射性肺纖維化（RILF）是胸部放射治療的常見并發癥。肺泡上皮細胞通過上皮-間充質轉化（EMT）在肺纖維化中起關鍵作用。源自間充質干細胞的外泌體具有修復和再生受損組織的有益特性，但其潛在機制仍知之甚少。
結果：mMSCs-Exos在90-150 nm范圍內有效分離，并具有高表達的外泌體標志物（CD63、TSG101和CD9）。mMSCs-Exos給藥可有效緩解輻射引起的肺損傷，膠原沉積較少，IL-1β和IL-6水平較低。同時，體外實驗結果表明，mMSCs-Exos治療明顯逆轉了輻射誘導的EMT過程。在外泌體中富集的miRNA裝載物中，miR-466f-3p主要負責通過抑制AKT/GSK3β通路產生保護作用。機制研究進一步表明，c-MET是miR-466f-3p的直接靶標，其恢復部分消除了mMSCs-Exo介導的對EMT過程和輻射誘導的AKT/GSK3β信號活性的抑制。
結論：研究結果表明，源自mMSCs的外泌體miR-466f-3p可能具有抗纖維化特性，并通過c-MET抑制AKT/GSK3β來預防輻射誘導的EMT，為輻射誘導的肺纖維化提供了一種有前景的治療方式。
Fig4. mMSCs來源的外泌體miR-466f-3p通過靶向c-MET的AKT/GSK3β通路保護小鼠肺免受輻射損傷模型示意圖
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35392967/
