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根據最新的全球癌癥統計數據,結直腸癌(CRC)是最常見的癌癥之一,也是全球癌癥相關死亡的主要原因。迄今為止,手術切除仍是結直腸癌的主要根治性治療方法。盡管針對CRC的臨床治療策略取得了巨大進步,但仍有超過50%接受切除的患者發生轉移。因此,探索和更好地理解驅動CRC進展的分子機制至關重要。此外,發現CRC進展的分子驅動因素有助于通過更好的預后預測和可能更有效的靶向治療來改善臨床管理。

環狀RNAs(circRNAs)被定義為一類非編碼RNAs,主要來源于前體mRNA(pre-mRNA)轉錄本的反向剪接,其特征是共價閉環結構。CircRNAs曾經被認為是生物過程中無關緊要的副產物,并且被認為沒有任何功能。近年來,隨著RNA深度測序技術的發展,大量的circRNAs被發現,揭示了circRNAs可以由外顯子或內含子編碼,在不同的生物過程和各種疾病中具有多重調控特性。最近的研究表明,circRNAs的表達在不同的病理反應,尤其是癌癥,如增殖、遷移、侵襲和凋亡中都有差異,可以作為一種潛在的生物標志物。越來越多的研究表明,circRNAs具有多個microRNA(miRNA)結合位點,可以作為內源性miRNA海綿,稱為競爭性內源性RNAs(ceRNAs),并且已經發現microRNAs在不同類型的癌癥中作為致癌基因或腫瘤抑制因子。例如,circHIPK2可以通過靶向miR124-2HG誘導自噬和內質網應激,從而調節神經炎癥性疾病中星形膠質細胞的活化。CircPRMT5在膀胱尿路上皮癌中過表達,可以通過充當miR-30c海綿誘導上皮間充質轉化來促進轉移。此外,circRNAs還可以與RNA結合蛋白相互作用,剪接靶基因,參與蛋白質的翻譯。新的證據表明circRNA參與了腫瘤的發展。然而,CRC中某些失調的circRNAs的功能和潛在機制在很大程度上仍然未知,并且circRNAs的特定特征在腫瘤發生和癌癥進展過程中提供了一種新的潛在生物標志物和治療靶點。

近日,Journal of Hematology & Oncology(IF17.388)期刊在線發表了題為Circular RNA circHERC4 as a novel oncogenic driver to promote tumor metastasis via the miR-556-5p/CTBP2/E-cadherin axis in colorectal cancer的研究論文。報道了一種新型circRNA circHERC4,其在CRC組織中上調,并揭示了circHERC4可以通過新的circHERC4/miR-556-5p/CTBP2/E-cadherin軸作為CRC的致癌驅動因子,暗示CircHERC4可用于癌癥治療,可能是CRC患者可利用的治療靶點。

 

 

首先,研究人員通過使用circRNA微陣列分析了兩對CRC及相鄰正常組織中上調的circRNAs,并應用細胞侵襲實驗來證實功能性侵襲相關circRNAs,結果鑒定了一種新的circRNA circHERC4,發現其在CRC組織中異常升高,并與淋巴結轉移和腫瘤晚期分級呈正相關,揭示了其在腫瘤發生和進展中的致癌作用。此外,研究人員調查了circHERC4在大型CRC患者隊列中的臨床意義,發現circHERC4的高表達與CRC患者的較差的生存率相關。

 

Fig1. circHERC4的鑒定與表征

 

 

接下來,研究人員在CRC細胞系和動物異種移植模型中研究了circHERC4的致癌活性。結果顯示circHERC4的沉默顯著抑制了兩種高度侵襲性CRC細胞系的增殖和遷移,并減少了體內肝和肺轉移。

 

Fig2. CircHERC4作為一種致癌基因,在體內和體外調節增殖、遷移和侵襲

 

 

最后,研究人員探討了circHERC4作為惡性驅動因子的分子機制。發現circHERC4可以充當miR-556-5p的分子海綿。進一步的研究表明,miR-556-5p通過其靶基因CTBP2(C端結合蛋白2)的轉錄后抑制作用在CRC中作為腫瘤抑制因子。此外,有充分的證據表明,CTBP2可以通過靶向上皮和促凋亡基因以及多種生長抑制性腫瘤抑制因子來促進癌細胞的存活和遷移/侵襲。先前的研究表明,CTBP2可以通過ZEB(鋅指E-box結合同源框)等幾種阻遏物靶向E-cadherin的啟動子,并誘導E-cadherin表達的下調。本研究結果也揭示了circHERC4使腫瘤抑制因子miR-556-5p失活,導致CTBP2/E-cadherin通路的激活,從而促進CRC腫瘤轉移的作用機制。

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Fig3. circHERC4通過miR-556-5p/CTBP2/E-cadherin信號通路促進CRC發病和轉移的機制

 

 

總之,研究結果表明CircHERC4通過miR-556-5p/CTBP2/E-cadherin通路在促進腫瘤侵襲性中發揮關鍵作用,并且是該疾病的預后生物標志物,揭示circHERC4可以作為CRC患者可利用的治療靶點。

 

 

 

原文鏈接:https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-021-01210-2#Abs1

 

 

 

 

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