Nature子刊丨circINPP4B是Th17介導的多發性硬化癥的潛在診斷和治療靶點

多發性硬化癥（MS）是一種影響全球數百萬人的慢性炎癥性自身免疫性疾病，其特征是髓鞘和少突膠質細胞損傷導致中樞神經系統（CNS）出現脫髓鞘斑塊。目前研究表明，MS的發生發展是自身免疫、病毒感染、遺傳傾向、環境影響和個體易感性等多種因素共同作用的結果，其中自身免疫起關鍵作用，導致廣泛的免疫細胞浸潤到中樞神經系統并引起異常的免疫反應。CD4+ T輔助（Th）細胞，尤其是分泌IL-17的Th細胞17（Th17），是導致MS和實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）（一種MS小鼠模型）的主要發起者和參與者。臨床上，MS患者腦脊液（CSF）中Th17細胞的比例顯著升高；此外，復發期MS患者Th17細胞比例高于緩解期。注入激活的髓鞘反應性CD4+ Th17細胞可誘發EAE，進一步注射IL-17可導致該疾病惡化，而IL-17缺陷小鼠對EAE具有抗性。之前的研究結果表明，在CD4+ na?ve T細胞（CD4+ Tn）轉移的免疫缺陷Rag1^?/?小鼠中，抑制Th17分化減輕了EAE，而促進Th17分化加重了EAE。因此，有效調節Th17分化以維持免疫微環境的穩定是預防和治療MS的一種可能策略。

MicroRNAs（miRs）是內源性小非編碼RNAs（ncRNAs），在正常生理和病理條件下通過mRNA降解或翻譯抑制作為基因表達強大的調節因子。近年來，已從外周血、血漿、腦脊液和中樞神經系統中鑒定出許多與MS相關的miRs作為診斷生物標志物和治療靶點。之前的數據表明，體內miR-30a功能障礙導致Th17細胞的異常分化和EAE的病理過程。過表達miR-30a可有效抑制Th17細胞的過度活化，減輕中樞神經系統脫髓鞘病變區的炎癥反應，從而緩解EAE。然而，miR-30a在EAE小鼠和MS患者中表達異常的原因尚不清楚。

最近的研究表明，細胞中許多miRs的水平和功能受到另一種競爭性內源性RNA—環狀RNA（circRNA）的調控，其廣泛分布于真核細胞和外泌體中。CircRNA具有共價閉合連續環結構，由前體mRNA的外顯子或內含子反向剪接形成。越來越多的研究證實，circRNAs通過調節細胞增殖、分化、凋亡、侵襲和轉移，參與了癌癥、心肌梗死、神經退行性疾病和自身免疫性疾病等多種疾病的進展。由于circRNAs富含miRNA結合位點，可以作為miRs的“分子海綿”來調控靶基因的表達。隨著高通量測序和新型生物信息學分析的發展，許多以前未知的circRNAs已被證實在各種疾病中發揮關鍵作用。然而，關于MS中circRNAs的報道很少，并且circRNAs在MS中的功能和機制在很大程度上仍是未知的，需要進一步闡明。

近日，Nature子刊Cellular & Molecular Immunology（IF11.532）期刊發表了一篇題為The circular RNA circINPP4B acts as a sponge of miR-30a to regulate Th17 cell differentiation during progression of experimental autoimmune encephalomyelitis的研究型論文，報道了一個與EAE進展相關的circINPP4B，并揭示了其在實驗性自身免疫性腦脊髓炎進展中調控Th17細胞分化的分子機制，暗示該circRNA可作為Th17介導的MS的潛在診斷和治療靶點。