Cell重磅丨銳博siRNA助力發現LECT2/Tie1促進肝纖維化的分子機制
肝纖維化是一種由于慢性肝?。–LDs）患者經常出現的反復肝損傷而導致肝組織中膠原蛋白和纖連蛋白等細胞外基質過度沉積的疾病。肝纖維化最常見的病因包括慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和自身免疫性肝炎。如果沒有有效的干預，肝纖維化會導致肝硬化，這是全世界最常見的死亡原因之一。但由于其分子機制的不明確，目前尚無有效的治療方法。
Tie (tyrosine kinase with immunoglobulin-like and epidermal growth factor homology)?家族酪氨酸激酶受體主要由Tie1和Tie2組成。已有研究表明，Tie1和Tie2及其相互作用通過調控血管生成在人類疾病的發病機制中發揮重要作用。Tie1本身在很大程度上是血管生成的孤兒受體，但它已被證明可以與Tie2結合并調節其活性，因此在正常血管的發育和功能中起著至關重要的作用。Tie1的缺失會引起血管發育受損從而導致妊娠中晚期胚胎致死率。
白細胞衍生的趨化因子2（LECT2）是一種16kDa的分泌蛋白，最初被鑒定為中性粒細胞的趨化因子，可刺激軟骨細胞和成骨細胞的生長。近年來，越來越多的證據表明，LECT2參與許多病理狀態，如敗血癥、糖尿病、系統性淀粉樣變性、肝癌發生、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、造血干細胞的擴張/轉移。然而，LECT2在肝纖維化發展中的作用及其機制仍不清楚。
為了闡明肝纖維化發病的分子機制，尋找到潛在的有效治療方法。2019年8月29日，南方醫科大學丁彥青和周偉杰課題組在Cell期刊上在線發表了題為LECT2, a Ligand for Tie1, Plays a Crucial Role in Liver Fibrogenesis的研究成果，報道了LECT2/Tie1信號在肝纖維化發病機制中通過抑制門靜脈血管生成并促進肝竇毛細血管化從而促進肝纖維化的分子機制。從而為肝纖維化疾病提供了潛在的診斷標志物和治療靶標，具有十分重大的臨床意義。
研究人員首先發現肝纖維化可導致外周血LECT2蛋白顯著上調，并且LECT2的表達水平與肝纖維化分期相關，肝硬化程度越嚴重，血清LECT2水平越高。表明血清LECT2水平可能是肝硬化的一種潛在的無創生物標志物。
接下來，研究人員推測LECT2可能在機制上參與EC的生物學功能。體外實驗發現LECT2可抑制EC的遷移和管形成，而通過siRNA（本研究涉及到的所有siRNA均由銳博生物提供）敲降LECT2則可逆轉這些影響。體內研究表明，LECT2過表達可抑制門靜脈血管生成，促進肝竇毛細血管化，加重纖維化，而在LECT2-KO小鼠中由于LECT2被敲除使得肝纖維化程度減輕。
本研究表明，門靜脈血管生成和肝竇毛細血管化在肝纖維化過程中起著不同的作用，其中門靜脈血管生成減弱纖維發生，而肝竇毛細血管化促進纖維發生。研究人員通過進一步的實驗發現LECT2可抑制門靜脈血管生成并促進肝竇毛細血管化。因此，對于有效的肝纖維化治療方法，就需要能夠同時促進門靜脈血管生成和抑制肝竇毛細血管化。所以LECT2可作為一個有效的潛在治療靶點。隨后的實驗也證明了利用腺相關病毒敲低小鼠體內LECT2表達對肝纖維化有明顯的治療效果，可顯著減輕纖維化。
總之，研究結果表明LECT2被鑒定為孤兒受體Tie1的功能性配體，并為研究LECT2/Tie1信號在血管生成/肝竇毛細血管化和肝纖維化中的潛在作用提供了有價值的見解。具有臨床意義的是，血清LECT2水平可作為肝纖維化的潛在診斷標志物，而靶向LECT2/Tie1信號通路可能為肝纖維化的治療提供新的途徑。
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https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30786-X
