lncRNA新研究進展盤點（20210917）

Mol Cancer丨lncRNAs和circRNAs在癌癥免疫治療PD-1/PD-L1通路中的作用

近年來，癌癥免疫療法在各種類型的腫瘤中顯示出良好的抗腫瘤作用。在所有免疫檢查點中，PD-1/PD-L1通路在腫瘤細胞的免疫逃避中發揮著重要作用，使其成為抗腫瘤免疫的有效靶點。因此，已經開發出靶向PD-1/PD-L1通路的抗體來攻擊腫瘤細胞；然而，免疫療法的耐藥性仍有待解決。因此，鑒定PD-1/PD-L1通路的潛在調節因子對于了解抗腫瘤免疫治療的機制具有重要意義。長鏈非編碼RNAs（lncRNAs）和環狀RNAs（circRNAs）已被確定可調節PD-1/PD-L1通路，從而參與免疫反應和免疫治療。因此，本文重點關注在腫瘤發生和腫瘤進展中lncRNAs和circRNAs在PD-1/PD-L1軸調控中的作用。希望能夠因此激發更多的研究，為大量腫瘤提供更精確和有效的癌癥免疫檢查點療法。

Fig1. 多種lncRNAs調控癌癥中的PD-1/PD-L1通路

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34496886/

Blood丨lncRNAs：正常和惡性造血的新興調節因子

全基因組分析表明，長鏈非編碼RNAs（lncRNAs）不僅是被動的轉錄產物，而且還是基因組結構和轉錄的主要調節因子。特別是lncRNAs對染色質結構、轉錄、RNA穩定性和翻譯，以及蛋白質降解和定位等多種生物過程都有深刻的影響，這些影響都依賴于其定位和相互作用的伴侶分子。最近的研究表明，數千種lncRNAs在各種癌癥類型中異常表達，其中一些與惡性轉化有關。盡管有大量的研究，但lncRNAs的多種功能及其作用的分子機制仍然不清楚。許多血液疾病和惡性腫瘤主要是由基因改變引起的，這些改變導致細胞增殖和分化所需的基因調控網絡失調。因此，越來越多的lncRNAs被報道參與造血基因表達網絡和HS/PC（造血干細胞和祖細胞）功能的調節。其中一些lncRNAs的失調被認為是血液系統惡性腫瘤的發病機制。在本文中，作者將總結lncRNAs在基因調控中的最新進展和知識，重點介紹lncRNAs在CTCF/cohesin介導的三維（3D）基因組組織中的作用的最新進展，以及這些基因組折疊信號如何反過來調節轉錄、HS/PC功能和轉化。這些知識將為HS/PC生物學和骨髓惡性腫瘤病理生理學提供機制和轉化見解。

Fig2. lncRNA參與CTCF/cohesin介導的染色質相互作用和基因組拓撲的示意圖

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34482397/

Cell Death Differ丨LncRNA NEAT1通過損害線粒體功能和多能性維持來控制骨衰老過程中BMSCs的譜系命運

老化的BMSCs（骨髓間充質干細胞）表現出異常的自我更新和譜系規范，這會導致骨脂肪失衡和進行性骨質流失。除了已知的譜系定型主調控因子外，確定控制老化的BMSCs特定分化命運的關鍵開關也至關重要。本研究分析了脂肪生成和骨生成之間表觀遺傳調控的差異，并確定了與超級增強子相關的lncRNA NEAT1作為老化BMSC中關鍵的骨脂肪開關。研究人員驗證了具有高增強子活性的NEAT1可被ATF2轉錄激活，并通過介導線粒體功能引導老化的BMSCs比成骨細胞更傾向于向脂肪細胞分化。此外，研究證實了NEAT1是一種蛋白質結合支架，其中CDK2對SOX2 Ser249/250的磷酸化修飾損害了SOX2/OCT4復合物的穩定性和多能性維持的下游轉錄網絡失調。此外，通過充當miR-27b-3p的海綿，NEAT1上調BNIP3L、BMP2K和PPARG表達，以分別形成線粒體功能和成骨/成脂定向分化。在細胞外通訊中，NEAT1促進衰老BMSCs的CSF1分泌，然后通過細胞外囊泡遞送加強破骨細胞分化。值得注意的是，Neat1小干擾RNA遞送誘導老齡小鼠骨量增加并減少骨髓中的脂肪積累。這些發現表明NEAT1通過協調線粒體功能和多能性維持來調節BMSCs的譜系命運，并且可能是骨骼老化的潛在治療靶點。

Fig3. NEAT1調節老化骨髓微環境中BMSCs譜系命運的模型

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34497381/

Nat Commun丨lncRNA NR2F1-AS1通過調節NR2F1和ΔNp63誘導乳腺癌肺轉移休眠

播散腫瘤細胞通常在遠處器官中進入長期的休眠階段，其特征是增殖減少但持續存活，然后蘇醒進行轉移性生長。然而，轉移性休眠和喚醒的調節機制在很大程度上仍然是未知的。本研究發現乳腺癌干細胞樣細胞（BCSCs）的上皮樣和間充質樣亞群在肺中表現出不同程度的休眠和致瘤性。長鏈非編碼RNA（lncRNA）NR2F1-AS1（NAS1）在休眠的間充質樣BCSCs中上調，并在功能上促進腫瘤擴散但減少肺部增殖。機制上，NAS1與NR2F1 mRNA結合并募集RNA結合蛋白PTBP1以促進IRES（內部核糖體進入位點）介導的NR2F1翻譯，從而導致NR2F1抑制ΔNp63轉錄。此外，ΔNp63下調可導致肺部癌細胞的上皮-間充質轉化、致瘤性降低并增強其休眠?？傮w而言，該研究將BCSC的可塑性與轉移性休眠聯系起來，并揭示了lncRNA作為這兩個過程的重要調節因子。

Fig4. NAS1通過NAS1/NR2F1/ΔNp63軸誘導乳腺癌細胞轉移休眠的機制示意圖

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34475402/

J Hazard Mater丨lncRNA TUG1作為ceRNA促進PM暴露誘導的氣道高敏性

隨著對非編碼RNAs（ncRNAs）重要性的日益重視，本研究旨在確定競爭性內源性RNA（ceRNA）在顆粒物（PM）暴露誘導的肺損傷過程中的作用。通過微陣列分析了用PM處理的人支氣管上皮（HBE）細胞的信使RNA（mRNA）、microRNA和長鏈非編碼RNA（lncRNA）表達譜的變化。接下來，研究人員確定了lncRNA TUG1（牛磺酸上調基因1）作為microRNA-222-3p（miR-222-3p）的競爭性內源性RNA，隨后減弱了miR-222-3p對CELF1（CUGBP elav樣家族成員1）的抑制作用。通過RNA免疫沉淀（RIP）測定和雙熒光素酶報告基因測定驗證了ceRNA之間的結合效力。敲低TUG1可通過下調CELF1和蛋白53（p53）降低HBE細胞凋亡和細胞周期阻滯。此外，研究證實Tug1/mir-222-3p/CELF1/p53網絡加重了PM誘導的小鼠氣道高敏性（AHR）?？傊?，本研究發現表明，TUG1通過充當miR-222-3p的海綿，從而上調CELF1和p53的表達，在PM暴露后引發肺細胞功能障礙。

Fig5. PM暴露觸發了肺細胞中TUG1的表達。接下來，TUG1通過充當miR-222-3p海綿間接促進CELF1的表達，然后CELF1促進p53蛋白的積累以介導細胞凋亡和細胞周期停滯，最終導致AHR

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34492818/