lncRNA新研究進展盤點（20210929）

Mol Psychiatry丨TCF7L2 lncRNA：通過糖皮質激素信號將雙相情感障礙與體重指數聯系起來

雙相情感障礙（BD）和肥胖癥是高度共病的。研究人員之前進行了一項全基因組關聯研究 （GWAS），以解釋體重指數（BMI）對BD風險的影響，該研究在編碼TCF7L2（轉錄因子7樣2）的基因中鑒定了一個全基因組顯著的單核苷酸多態性（SNP）。然而，TCF7L2在中樞神經系統（CNS）中的分子功能及其在BD和BMI相互作用中的可能作用仍不清楚。本研究中，通過研究人類誘導多能干細胞 (hiPSC) 衍生的星形膠質細胞，即在CNS中高度表達TCF7L2的細胞，研究人員證明了BD-BMI GWAS風險SNP與糖皮質激素依賴性抑制TCF7L2轉錄變體（以前未被表征的）的表達有關。該轉錄本是一種長鏈非編碼RNA（lncRNA-TCF7L2），在CNS中高度表達，但在肝臟和胰腺等參與代謝的外周組織中不表達。在星形膠質細胞中，lncRNA-TCF7L2的敲低導致親本基因TCF7L2的表達降低，以及一系列參與胰島素信號傳導和糖尿病的基因表達的改變。研究人員還通過將TCF7L2敲低后的RNA測序數據與TCF7L2染色質免疫沉淀測序（ChIP-seq）數據整合，研究了TCF7L2在hiPSC衍生的星形膠質細胞中的功能。這些研究表明，TCF7L2直接調節了一系列BD風險基因。總之，這些結果支持了基于CNS的BD-BMI遺傳風險機制的存在，該機制基于糖皮質激素依賴性表達數量性狀基因座，調節新型TCF7L2非編碼轉錄本的表達。

Fig1. TCF7L2 lncRNA轉錄本“T-3”的表征

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34535768/

Nat Commun丨一種新型lncRNA Discn調節RPA（復制蛋白A）可用性以促進基因組穩定性

RPA是DNA代謝的主要調節因子，RPA可用性是一個限速因子。雖然許多研究都集中在RPA的翻譯后調控功能上，但關于如何控制RPA可用性卻知之甚少。本研究鑒定了一種新的lncRNA Discn作為干細胞中RPA可用性的“守護者”。Discn在基因毒性應激下被誘導，并與核仁中的核仁素（NCL）結合。這可以防止NCL易位到核質中，并避免不良的NCL介導的RPA隔離。因此，Discn-NCL-RPA通路為DNA復制應激反應和修復保留了足夠的RPA庫。Discn缺失導致小鼠胚胎干細胞和神經干/祖細胞中的大量基因組不穩定。由于DNA損傷積累和相關炎癥反應，缺失Discn的小鼠表現出新生兒死亡和腦功能障礙。本研究發現揭示了DNA代謝的一個關鍵調節因子，并為理解癌癥治療中的化學耐藥性提供了新的線索。

Fig2. Discn保護游離RPA庫和基因組穩定性的工作模型

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34552092/

Brief Bioinform丨鐵死亡相關lncRNA對用于預測胰腺導管腺癌的臨床療效和分子特征

鐵死亡是一種由氧化擾動引發的調節細胞死亡的形式，可以被鐵螯合劑和親脂性抗氧化劑阻斷，鐵死亡可能是治療多種癌癥（包括免疫療法和化學療法不敏感的癌癥，如胰腺導管腺癌(PDAC)）的靈丹妙藥。許多研究指出，長鏈非編碼RNAs（lncRNAs）通過與DNA、RNA和蛋白質結合來調節癌細胞的生物學行為。然而，很少有研究報道lncRNAs在鐵死亡過程中的作用以及與鐵死亡相關lncRNAs的功能。本研究的主要目的是使用生物信息學方法結合實驗驗證來鑒定鐵死亡相關的lncRNAs。第二個目的是構建一個預后模型來預測PDAC患者的總生存期。本研究使用生物信息學方法鑒定了鐵死亡相關的lncRNAs，并在復旦大學上海癌癥中心的獨立胰腺癌隊列中對其進行了驗證。lncRNA SLCO4A1-AS1被鑒定為一種在體外介導鐵死亡抗性的新型分子。一種新的算法被用于構建一個基于“0 或 1”矩陣的預后模型，該模型顯示出潛在臨床轉化的有希望的診斷準確性（2年生存率曲線下面積AUC=0.89）。值得注意的是，按模型風險評分分類的分子亞型不屬于任何先前報告的PDAC亞型。不同風險評分患者的免疫微環境、代謝活動、突變圖譜和鐵死亡敏感性顯著不同。分析了不同風險患者對30種常見抗癌藥物的敏感性（IC50），發現伊馬替尼和阿西替尼是治療風險評分較低患者的潛在藥物?？傮w而言，本研究基于鐵死亡lncRNAs的表達模式開發了一個準確的預后模型，這可能對評估患者預后、分子特征和治療方式具有重要意義，并可進一步轉化為臨床應用。

Fig3. 鑒定鐵死亡相關的lncRNAs（FRLs），并且lncRNA SLCO4A1-AS1被證實是胰腺癌細胞系中鐵死亡的潛在負調節因子

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34553745/

J Exp Clin Cancer Res丨LNCAROD通過誘導丙酮酸激酶同工型PKM2來激活糖酵解從而增強肝細胞癌的惡性程度

背景：越來越多的證據表明長鏈非編碼RNAs（lncRNAs）在包括肝細胞癌在內的多種惡性腫瘤中發揮著重要作用。然而，lncRNAs在HCC中的潛在機制仍未確定。本研究旨在探索LncRNA LNCAROD在HCC進展和化療反應中的調控功能和機制。

結果：本研究發現LNCAROD在HCC患者中顯著上調并預測較差的預后。LNCAROD的上調通過增加m6A甲基化介導的RNA穩定性來維持。LNCAROD在體外和體內均顯著促進HCC細胞增殖、遷移、侵襲和化學抗性。此外，機制研究表明，丙酮酸激酶異構體M2 （PKM2）介導的糖酵解增強對于LNACROD在HCC中的作用至關重要。根據生物信息學預測和實驗數據顯示，LNCAROD直接與SRSF3結合以誘導PKM向PKM2轉換，并通過充當靶向miR-145-5p的ceRNA來維持HCC中的PKM2水平。與常氧條件相比，LNCAROD在HCC中的致癌作用在缺氧條件下更顯著，這是由于缺氧觸發的缺氧誘導因子1α上調所致。

結論：總之，我們目前的研究表明，LNCAROD通過同時增強SRSF3介導的PKM轉換為PKM2和充當miR-145-5p海綿來增加PKM2水平，從而誘導PKM2上調，最終增加癌細胞有氧糖酵解以參與腫瘤惡性和化學抗性，尤其是在缺氧微環境下。該研究為HCC患者提供了有希望的診斷標志物和治療靶點。

J Exp Clin Cancer Res丨RNA m6A去甲基化酶FTO介導的LINC00022表觀遺傳上調促進食管鱗狀細胞癌的腫瘤發生

背景：長鏈非編碼RNA（LncRNA）控制細胞增殖，并在食管鱗狀細胞癌（ESCC）的發生和發展中起重要作用。N6-甲基腺苷（m6A）修飾現在被認為是維持癌細胞內穩態的RNA功能的主要驅動因子。然而，m6A如何調節LncRNA功能及其在ESCC腫瘤發生中的作用仍不清楚。

結果：本研究報道了脂肪量和肥胖相關蛋白（FTO）對LncRNA LINC00022的m6A去甲基化促進了ESCC體內腫瘤的生長。臨床上，研究發現LINC00022在原發性ESCC樣本中上調，并且可以預測ESCC患者的不良臨床預后。機制上，LINC00022直接與p21蛋白結合并促進其泛素化介導的降解，從而促進細胞周期進程和增殖。此外，ESCC中FTO的升高降低了LINC00022轉錄本的m6A甲基化，從而通過m6A reader YTHDF2抑制了LINC00022的衰變。FTO的過表達可驅動ESCC的LINC00022依賴性細胞增殖和腫瘤生長。

結論：本研究表明m6A介導的LncRNA表觀遺傳修飾有助于ESCC的腫瘤發生，而m6A的特異性靶標LINC00022可作為該惡性腫瘤的潛在生物標志物。

Fig5. FTO/LINC00022軸驅動ESCC腫瘤發生

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34544449/