嗎啡等阿片類藥物一直是治療嚴重和慢性疼痛的主要藥物。嗎啡長期使用會導致嗎啡耐受性迅速發作，這會降低鎮痛效果，需要更大的劑量才能達到等效的疼痛緩解效果。但嗎啡劑量增加伴隨著呼吸抑制、便秘等不良反應的加重。盡管在治療阿片類藥物耐受性方面做了許多努力，但現有藥物仍然無法有效控制它。因此，迫切需要對嗎啡耐受機制進行新的認識，以確定有效的治療靶點。
長鏈非編碼RNAs（lncRNAs）是一種長度超過200個核苷酸的RNA轉錄本，沒有明顯的蛋白質編碼能力。通常，lncRNAs通過與DNA、RNA和蛋白質相互作用來抑制基因表達。lncRNAs在神經系統中的病理作用已被廣泛研究，最近的發現揭示了一些lncRNAs的表達在嗎啡耐受過程中發生了改變。然而，lncRNAs與嗎啡耐受性之間的關聯仍然知之甚少。MRAK159688是一種來源于6號染色體的高度保守的lncRNA，可與Sin3a（SIN3轉錄調控蛋白家族成員A）和CoREST（REST輔阻遏物）結合，這兩者都是REST（阻遏元件1沉默轉錄因子）復合物的關鍵元件，進而調節下游基因的表達以響應缺血性腦損傷。之前的研究發現MRAK159688在嗎啡耐受大鼠的脊髓中顯著上調。然而，MRAK159688在嗎啡耐受中的作用仍然未知，需要進一步研究。
REST，也稱為NRSF（神經元限制性沉默因子），是一種轉錄抑制劑，通過表觀遺傳重塑負調節靶mRNAs的表達。有充分證據表明REST是MOR（mu阿片受體）表達的關鍵調節因子，REST誘導的MOR下調參與降低骨癌疼痛患者嗎啡的鎮痛效果?？紤]到MOR在嗎啡鎮痛中的重要性，以及MRAK159688與REST相關蛋白之間的關聯，猜測MRAK159688可能是通過促進REST介導的大鼠MOR抑制來促進嗎啡耐受。
近日，中南大學湘雅醫院鄒望遠團隊發表了題為LncRNA MRAK159688 facilitates morphine tolerance by promoting REST-mediated inhibition of mu opioid receptor in rats的研究論文。作者通過RACE證實了MRAK159688轉錄本的全長cDNA序列，并確定了MRAK159688通過直接促進REST介導的對脊髓MOR的抑制來促進嗎啡耐受的分子機制。暗示MRAK159688可能代表治療嗎啡耐受的一個有希望的靶點。
首先，研究人員通過鞘內注射嗎啡連續7天后建立了大鼠嗎啡耐受模型，發現機械刺激縮足反應閾值（PWMT）和熱刺激縮足反應潛伏期（PWTL）在第8天顯著降低，表明慢性嗎啡暴露引起痛覺過敏。接著，研究人員通過RACE分析鑒定出MRAK159688是一個全長2140 bp的轉錄本。FISH結果顯示MRAK159688的熒光強度增加，并且使用qRT-PCR在嗎啡耐受大鼠的脊髓中檢測到MRAK159688熒光呈時間依賴性增加。表明慢性嗎啡處理顯著增加了MRAK159688的表達。
Fig1. lncRNA MRAK159688在嗎啡耐受誘導過程中上調
由于MRAK159688的表達在嗎啡作用下顯著上調，因此研究人員探索了MRAK159688過表達對嗎啡鎮痛功效的影響。結果發現過表達MRAK159688降低了嗎啡的鎮痛效果并誘導疼痛行為。隨后，研究人員使用小干擾RNA（siRNA）下調MRAK159688以闡明MRAK159688在嗎啡耐受性發展中的作用及其在維持嗎啡耐受中的作用。結果發現MRAK159688的下調可以減弱嗎啡耐受性的形成，部分逆轉嗎啡耐受性的發展，并減輕嗎啡誘導的痛覺過敏。
Fig2. 下調MRAK159688部分逆轉嗎啡耐受性的發展
機制研究顯示，MRAK159688位于神經元的細胞核和細胞質中，并與細胞核中的REST共定位。MRAK159688增強REST的表達和功能，從而抑制MOR的表達并隨后誘導嗎啡耐受。此外，REST過表達阻斷了MRAK159688 siRNA對緩解嗎啡耐受的作用。
Fig3.?長期應用嗎啡可上調脊髓內MRAK159688的表達，增加REST的表達，抑制MOR的表達誘導嗎啡耐受
總的來說，慢性嗎啡給藥介導的脊髓中MRAK159688的上調通過促進REST介導的MOR抑制來促進嗎啡耐受和痛覺過敏。MRAK159688下調可能代表一種新的基于RNA的嗎啡耐受治療方法。
原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0028390821004950?via%3Dihub
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