新生轉錄組學揭示的lncRNA生物發生機制
發表期刊：Nat Rev Mol Cell Biol
影響因子：94.444
發表時間：2022年1月25日
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哺乳動物基因組通過RNA聚合酶II介導的轉錄表達兩個主要的基因類別：蛋白質編碼轉錄單位和非編碼RNA轉錄單位。非編碼RNA又被進一步劃分為相對豐富的結構RNAs，如小核RNAs，以及大量低豐度和低穩定性的長鏈非編碼RNAs（lncRNAs）。盡管至少有一些lncRNA的合成可能反映轉錄“噪音”，但最近的研究為特定lncRNA或lncRNA合成過程定義了獨特的功能。值得注意的是，lncRNA的轉錄、加工和代謝與蛋白質編碼基因的調控方式不同。本綜述中，作者從最近設計的新生轉錄組學技術的應用中收集并提供了對lncRNA轉錄和加工調控的見解。文章首先比較和對比研究新生轉錄的不同方法。然后，討論了調節lncRNA轉錄的分子機制，尤其是轉錄起始和終止，這強調了它們與蛋白質編碼基因相比在表達上的根本差異。當受到干擾時，lncRNA的失調會導致基因組應激，例如轉錄-復制沖突和R-loop介導的DNA損傷。作者還討論了許多尚未解決但重要的問題，包括lncRNA的合成和潛在功能。
Fig1. 哺乳動物中lncRNAs轉錄終止的不同機制
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35079163/
長鏈非編碼RNA glycoLINC組裝較低的糖酵解代謝區室以促進糖酵解
發表期刊：Mol Cell
影響因子：17.970
發表時間：2022年1月22日
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糖酵解酶的非共價復合物，稱為代謝區室（metabolons），是在20世紀70年代提出的，但這個概念一直存在爭議。本研究發現了一種c-Myc響應的長非編碼RNA（lncRNA），稱之為glycoLINC（gLINC），其作為所有四種糖酵解收獲階段酶（PGK1、PGAM1、ENO1和PKM2）與乳酸脫氫酶A（LDHA）之間代謝區室形成的骨架。gLINC代謝區室可增強糖酵解通量，增加ATP產生，并使細胞在絲氨酸剝奪下存活。此外，在喂食缺乏絲氨酸飲食的小鼠中，癌細胞中的gLINC過表達促進了異種移植物的生長，這表明癌細胞在代謝重編程過程中使用了gLINC。本研究提出了gLINC對癌細胞的適應做出了功能性貢獻，并提供了lncRNA促進的代謝區室的第一個例子。
Fig2. lncRNA glycoLINC組裝較低的糖酵解代謝區室以促進糖酵解的模型示意圖
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35081364/
LncRNA-422通過靶向SFPQ抑制結直腸癌細胞的增殖和生長
發表期刊：Clin Transl Med
影響因子：11.492
發表時間：2022年1月24日
本研究發現了一種新型lncRNA lncRNA-422，其通過靶向SFPQ來調節腫瘤細胞的增殖和生長。研究人員專注于探索lncRNA-422的組織學、分子和細胞功能，發現lncRNA-422在細胞和裸鼠模型中加速增殖和腫瘤生長。RNA pull-down、質譜和RIP分析表明lncRNA-422直接與SFPQ結合，導致惡性程度的變化。突變數據和細胞的缺乏限制了進一步的驗證，而研究人員認為SFPQ突變體會影響相互作用。LncRNA-422和SFPQ敲低在細胞增殖和凋亡方面具有高度相似的模式，這支持了lncRNA-422和SFPQ的聯合評估可能是結直腸癌預后的有效指標。這些結果表明lncRNA-422/SFPQ是結直腸癌發展中的一個新靶點，并提供了對lncRNA靶向分子治療的基本理解。
Fig3. LncRNA-422在細胞和小鼠皮下模型中抑制結直腸癌的增殖和增加凋亡
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35075799/
LncRNA LINC00942通過抑制MSI2降解增強c-Myc mRNA穩定性來促進胃癌的化學抗性
發表期刊：Clin Transl Med
影響因子：11.492
發表時間：2022年1月24日
背景：對順鉑（DDP）的化學耐藥性仍然是晚期胃癌（GC）治療的主要挑戰。盡管越來越多的證據表明長鏈非編碼RNAs（lncRNAs）的失調與化療耐藥之間存在關聯，但在GC中，lncRNAs在調節基于DDP的化療中的調節功能和復雜性仍未得到充分研究。本研究旨在探索GC中與化療耐藥相關的關鍵lncRNAs，并為化療耐藥GC患者確定新的治療靶點。
結果：研究發現LINC00942（LNC942）在化療耐藥的GC細胞中表達上調，其高表達與GC患者的不良預后呈正相關。功能研究表明，LNC942通過抑制細胞凋亡和誘導干細胞對GC細胞產生化學抗性。機制上，LNC942通過阻止其與SCFβ-TRCP E3泛素連接酶的相互作用上調MSI2的表達，最終抑制泛素化。然后，LNC942以N6-甲基腺苷（m6A）依賴性方式穩定c-Myc mRNA。作為一種潛在的m6A識別蛋白，MSI2通過m6A修飾穩定了c-Myc mRNA。此外，研究發現抑制LNC942-MSI2-c-Myc軸可恢復體外和體內的化學敏感性。
結論：這些結果揭示了LNC942在GC中的化學抗性加速功能，并且破壞LNC942-MSI2-c-Myc軸可能是GC化療耐藥患者的一種新的治療策略。
Fig4. LncRNA LINC00942通過抑制MSI2降解增強c-Myc mRNA穩定性來促進胃癌化學抗性的模型示意圖
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35073459/
LncRNA IFITM4P被LPS/TLR4激活并在口腔癌變過程中通過雙重機制上調PD-L1促進免疫逃逸
發表期刊：Mol Ther
影響因子：11.454
發表時間：2022年1月17日
口腔鱗狀細胞癌（OSCC）是一種預后不良的常見惡性腫瘤，通常起源于口腔白斑（OL）。然而，控制這一進程的信號分子仍有待確定。基于微陣列分析OL和OSCC樣本中表達的基因，研究發現LncRNA IFITM4P在OSCC中高表達，IFITM4P的異位表達或敲低分別導致體外和異種移植腫瘤中細胞增殖的增加或減少。機制上，在細胞質中，IFITM4P在細胞質中充當支架，以促進SASH1與TAK1（Thr187）的結合和磷酸化，進而增加NF-κB（Ser536）的磷酸化，并伴隨誘導PD-L1的表達，導致激活一種免疫抑制程序，使OL細胞在細胞質中逃避抗癌免疫。在細胞核中，IFITM4P通過增強KDM5A與Pten啟動子的結合來減少Pten轉錄，從而上調OL細胞中的PD-L1。此外，攜帶IFITM4P高表達腫瘤的小鼠對PD-1 mAb治療具有顯著的治療敏感性?？偟膩碚f，這些數據表明，IFITM4P可以作為阻斷口腔癌發生的新治療靶點，PD-1 mAb可以成為治療OSCC的有效試劑。
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Fig5. IFITM4P通過增加OL中PD-L1的豐度從而作為癌基因作用的模型圖
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35051616/
