lncRNA新研究進展盤點（20210610）

Nat Microbiol丨LncRNA DINOR 是耳念珠菌的毒力因子和應激反應的全局調控因子

IF：15.543 ?2021年6月3日

新出現的真菌病原體耳念珠菌（Candida auris）對環境脅迫和抗真菌藥物表現出很高的抵抗力，這阻礙了治療和凈化。介導這種脅迫耐受性的真菌因子在很大程度上是未知的。本研究通過在C. auris中進行piggyBac、轉座子介導、全基因組誘變和遺傳篩選，鑒定出一個以絲狀體組成型生長的突變體。對轉座子插入位點的定位揭示了一個長鏈非編碼RNA的破壞，命名為DINOR，即DNA損傷誘導型非編碼RNA。DINOR的缺失導致DNA損傷，以及參與形態發生、DNA損傷和DNA復制的基因的上調。DNA檢查點激酶Rad53在dinorΔ突變體中被過度磷酸化，RAD53的缺失消除了DNA損傷誘導的絲狀形成。DNA烷化劑會引起類似的絲狀生長，誘導DINOR表達，表明DINOR在維持基因組完整性方面發揮作用。在暴露于抗真菌藥物卡泊芬凈和兩性霉素B、巨噬細胞、H2O2和十二烷基硫酸鈉期間也發生了DINOR的上調，表明DINOR協調了多種應激反應。一致地，dinorΔ突變體對這些壓力表現出更高的敏感性，并在小鼠中減弱了毒性。此外，全基因組遺傳相互作用研究揭示了DINOR和TOR信號傳導功能之間的聯系，這是一個進化上保守的調節應激反應的途徑。DINOR調節耳念珠菌應激反應的機制的確定可能為今后的治療學發展提供機會。

Fig1. DINOR是C. auris對H2O2、抗真菌藥物和 SDS 的反應以及小鼠致病性所必需的

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34083769/

Nat Commun丨長鏈非編碼RNA Nron抗骨質疏松的功能基序

IF：12.121 ?2021年6月3日

長鏈非編碼RNAs廣泛參與多種疾病過程。盡管如此，它們在骨吸收中的調節作用尚不明確。本研究確定了lncRNA Nron為骨吸收的關鍵抑制因子。證明了破骨細胞Nron敲除小鼠表現出骨量減少表型和骨吸收活性升高。相反，破骨細胞Nron轉基因小鼠表現出較低的骨吸收和較高的骨量。此外，Nron 的藥理過表達抑制了骨吸收，同時在小鼠中引起明顯的副作用。為了盡量減少副作用，研究人員進一步確定了Nron的功能基序。將Nron功能基序傳遞給破骨細胞有效地逆轉了骨質流失，而沒有明顯的副作用。機制上，Nron 的功能基序與E3泛素連接酶CUL4B相互作用以調節ERα的穩定性。這些結果表明，Nron是一種關鍵的骨吸收抑制因子，并且lncRNA功能基序可潛在地用于治療副作用風險較小的疾病。

Fig2. Nron的功能基序可以改善OVX小鼠的皮質骨強度

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34083547/

Mol Plant丨春化誘導的lncRNA VAS與轉錄因子TaRF2b共同激活TaVRN1 以調控六倍體小麥開花

IF：12.084 ?2021年5月27日

春化作用是冬季植物在長時間的冷暴露下建立開花能力的一種生理過程。在六倍體小麥中，TaVRN1是一種冷誘導的關鍵調節因子，可加速開花轉型。然而，TaVRN1在春化過程中逐漸激活的分子機制尚不清楚。本研究鑒定了一種新的轉錄本VAS（TaVRN1可變剪接）作為一種非編碼RNA，其源自僅在冬小麥中的VRN1基因正義鏈，可調節VRN1轉錄以促進開花。數據表明，VAS在春化早期被誘導，VAS的過表達促進了VRN1的表達，從而加速了冬小麥的開花。在春化中期，VAS與TaRF2b物理結合并促進TaRF2b-TaRF2a復合物與TaVRN1啟動子對接。TaRF2b識別TaVRN1近端啟動子區域內的Sp1基序，隨著春化過程中TaVRN1基因位點環結構的破壞而逐漸暴露，從而激活TaVRN1的轉錄。tarf2b突變體延遲了開花，但過表達株系表現出更早的開花時間。因此，本研究結果揭示了一種長鏈非編碼RNA的獨特調控機制，通過該機制促進轉錄因子靶向調控小麥開花，為理解春化分子過程和小麥作物遺傳改良的潛力提供了新的見解。

Fig3. 春化過程中VAS調節TaVRN1激活的潛在模型

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34052392/

Nucleic Acids Res丨SRSF1和SRSF7向無內含子lncRNA NKILA的序列依賴性募集通過TREX/TAP通路促進核輸出

IF：11.501 ?2021年6月7日

TREX-TAP通路對于mRNA輸出至關重要。對于剪接的mRNA，TREX復合物在剪接過程中會被募集；但對于無內含子的mRNA，募集是序列依賴性的。然而，關于細胞質長鏈非編碼RNA (lncRNA)的輸出還知之甚少。本研究報道了在無內含子lncRNA NKILA中鑒定的細胞質積累區域(CAR-N)。CAR-N缺失導致NKILA強烈的核保留，CAR-N插入促進了cDNA轉錄本的輸出。進一步的研究發現SRSF1和SRSF7對NKILA輸出至關重要，并在CAR-N的55個核苷酸序列內鑒定了一簇SRSF1/7結合位點。對于敲入模型中缺乏CAR-N或結合位點簇的NKILA，觀察到NKILA的顯著核富集。TREX-TAP通路成分的缺失導致了NKILA的強烈核保留。RNA和蛋白質免疫沉淀證實SRSF1/7與NKILA結合并與UAP56和ALYREF相互作用。此外，缺乏CAR-N的NKILA無法抑制乳腺癌細胞遷移。本研究結論表明，SRSF1/7與CAR-N中的集群基序的結合促進了TREX的招募，促進了NKILA的輸出，并證實了NKILA定位對其功能的重要性。

Fig4. 無內含子lncRNA NKILA輸出的模型

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34096602/

Cancer Res丨LncRNA SAMMSON在BRAF突變黑色素瘤細胞中介導對RAF抑制劑的適應性耐藥

IF：9.725 ?2021年6月1日?

長鏈非編碼RNA(lncRNA) SAMMSON是人類黑色素瘤細胞生長和存活所必需的。然而，SAMMSON是否調節突變BRAF黑色素瘤細胞對RAF抑制劑的反應仍然未知。本研究發現抑制ERK信號傳導后SAMMSON迅速被誘導，并且SAMMSON過表達使黑色素瘤細胞對維羅非尼誘導的細胞毒性產生耐藥性。SOX10介導了維羅非尼對SAMMSON的轉錄誘導，而K55處的SOX10 SUMO化對該功能至關重要。此外，SAMMSON的缺失激活了p53信號，這依賴于SAMMSON相互作用蛋白CARF。在體外和體內，SAMMSON的缺失使突變的BRAF黑色素瘤細胞對RAF抑制劑敏感，而CARF敲低則逆轉了增強的敏感性?？傊?，這些發現表明SAMMSON可能通過調節CARF-p53信號，在黑素瘤中作為一種新的調節RAF抑制劑適應性耐藥的介質。?

意義：本研究強調了SAMMSON/CARF/p53信號軸在調節突變BRAF黑色素瘤對RAF抑制劑的適應性耐藥中的作用。

Fig5. SAMMSON/CARF/p53信號軸參與調控BRAF突變黑色素瘤細胞對RAF抑制劑的適應性耐藥機制

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34087780/