lncRNA新研究進展盤點（20210625）

Nat Commun丨LINC00842通過代謝重構使轉錄共調節因子PGC-1α失活以促進胰腺癌惡性

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IF：12.121? 2021年6月22日

胰腺導管腺癌(PDAC)惡性腫瘤的分子機制尚不清楚。本研究表征了一個在PDAC進展中起作用的lincRNA LINC00842。LINC00842在PDAC中表達上調，并可通過轉錄因子YY1被高濃度葡萄糖誘導表達。LINC00842結合并阻止乙酰化的PGC-1α被脫乙酰酶SIRT1脫乙酰作用形成PGC-1α，這是調節細胞代謝的重要轉錄輔助因子。LINC00842過表達導致線粒體氧化分解代謝過程向脂肪酸合成代謝轉變，增強PDAC細胞的惡性表型。高LINC00842水平與PDAC中乙酰化PGC-1α水平升高以及較差的患者生存率相關。在小鼠胰腺異種移植或患者來源的異種移植模型中，降低LINC00842水平和抑制脂肪酸合酶活性可顯著抑制PDAC生長和侵襲性。這些結果表明LINC00842在促進PDAC惡性腫瘤中發揮作用，因此可能作為一個可用藥的靶點。

Fig1. LINC00842調節PDAC中代謝重編程的作用模型

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34158490/

Nat Commun丨lncRNA TERRA轉錄使端粒完整性不穩定從而啟動人類ALT細胞中的斷裂誘導復制

IF：12.121? 2021年6月18日

端粒延長替代機制(ALT)是一種基于斷裂誘導復制(BIR)的機制，可延長人類癌細胞子集中的端粒。雖然端粒自發的DNA損傷是啟動ALT所必需的，但這種生理性端粒不穩定性的分子觸發因素在很大程度上是未知的。研究人員之前提出端粒lncRNA TERRA可能代表了一個這樣的觸發器；然而，由于缺乏抑制細胞中TERRA轉錄的工具，該假設仍然只是推測性的。本研究開發了轉錄激活子樣效應因子，能夠快速抑制ALT細胞系中多個染色體末端的TERRA轉錄。TERRA轉錄抑制減少端粒DNA復制應激和DNA損傷的標記，并損害ALT活性和端粒長度維持。本研究得出結論，TERRA轉錄會主動破壞ALT細胞中端粒的完整性，從而觸發BIR并促進端粒伸長。本研究數據表明TERRA轉錄操縱可能是治療的潛在有用靶標。

Fig2. TERRA轉錄抑制可緩解ALT活性

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34145295/

Nat Commun丨泛癌lncRNA PLANE調控一種可變剪接程序以促進癌癥發病機制

IF：12.121? 2021年6月18日

染色體3q遠端部分的基因組擴增（編碼多種致癌蛋白）是惡性腫瘤中最常見的染色體異常之一。本研究功能性地表征了3q區域的非蛋白質產物，長鏈非編碼RNA(lncRNA) PLANE，其通過拷貝數增加和E2F1介導的轉錄激活在不同的癌癥類型中上調。PLANE與內含子45處的 NCOR2（核受體輔阻遏物2）pre-mRNA形成RNA-RNA雙鏈體，與hnRNPM（異質性核糖核蛋白M）結合并促進hnRNPM與內含子的結合，從而導致產生NCOR2-202（一種主要的蛋白質編碼NCOR2 AS變體）的可變剪接（AS）事件的抑制。這至少部分是PLANE介導的促進癌細胞增殖和致瘤性的原因。這些結果揭示了PLANE的功能和調節，并表明PLANE可能構成泛癌背景下的治療靶點。

Fig3. PLANE將hnRNPM與NCOR2 pre-mRNA AS的調節聯系起來

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34145290/

Trends Endocrinol Metab丨代謝疾病中的lncRNAs：從實驗到臨床

IF：11.643? 2021年6月19日

長鏈非編碼RNAs（lncRNAs）因其在生理和疾病背景下的意義而被廣泛研究，但它們在代謝疾病中的功能和治療潛力遠未闡明。本文總結并闡述了lncRNAs的鑒定、功能、作為生物標志物的作用及其在代謝疾病治療前景中的當前進展。

Fig4.代謝疾病中lncRNA表征的研究進展

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34158225/

Nucleic Acids Res丨一種抑制硒蛋白 P 翻譯的新型內源性lncRNA 的鑒定

IF：11.503? 2021年6月18日

硒蛋白P（SELENOP）是一種主要的血漿硒蛋白，含有10個Sec殘基，由UGA終止密碼子編碼。SELENOP的mRNA具有獨特的性質，即包含兩個Sec插入序列（SECIS）元件，位于3’非翻譯區（3’UTR）。本研究通過序列分析碰巧鑒定了一個新基因CCDC152。該基因位于SELENOP基因的反義區，包括基因組中的3’UTR區域。研究證明了這種新基因作為長鏈非編碼RNA（lncRNA）發揮作用，通過翻譯而不是轉錄、調控來降低SELENOP蛋白水平。研究人員發現CCDC152 RNA與SELENOP mRNA直接特異性地相互作用，并抑制其與SECIS結合蛋白2的結合，導致核糖體結合的減少。研究人員將這種新型基因產物稱為SELENOP翻譯的lncRNA抑制劑（L-IST）。最后，研究發現表沒食子兒茶素沒食子酸酯在體外和體內均上調L-IST，以抑制SELENOP蛋白水平?？傊?，本研究提出了一種通過內源性長鏈反義ncRNA調控SELENOP翻譯的新機制。

Fig5. L-IST降低SELENOP蛋白表達的分子機制示意圖

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34142161/