Micropeptide PACMP inhibition elicits synthetic lethal effects by decreasing CtIP and poly(ADP-ribosyl)ation
lncRNA編碼的微肽PACMP抑制通過降低CtIP和聚（ADP-核糖基）化引起合成致死效應
發表期刊：Mol Cell
影響因子：17.970
發表時間：2022年2月17日
通過組合靶向DNA損傷應答（DDR）通路的合成致死性提供了令人興奮的抗癌治療益處。目前，長鏈非編碼RNAs（lncRNAs）與腫瘤耐藥性有關。然而，它們在DDR中的潛在意義很大程度上仍然未知。本研究報道了人類lncRNA CTD-2256P15.2編碼一種稱為PACMP （PAR擴增和CtIP維持微肽）的微肽，其具有維持CtIP豐度和促進聚（ADP-核糖基）化的雙重功能。PACMP不僅通過抑制CtIP-KLHL15的結合來阻止CtIP泛素化，而且還直接結合DNA損傷誘導的多聚（ADP-核糖）鏈以增強PARP1依賴性多聚（ADP-核糖基）化。單獨靶向PACMP通過引起CtIP和PARP抑制之間的合成致死相互作用來抑制腫瘤生長，并賦予對PARP/ATR/CDK4/6抑制劑、電離輻射、表柔比星和喜樹堿的敏感性。本研究結果表明，lncRNA來源的微肽通過調節DDR來調節癌癥進展和耐藥性，其抑制可用于增強現有的抗癌治療策略。
Fig1. lncRNA CTD-2256P15.2編碼的PACMP在維持CtIP蛋白穩定性和促進DNA修復中的PARylation信號方面具有雙重功能；lncRNA的缺失抑制了腫瘤生長并賦予對PARP/ATR/CDK4/6抑制劑和多種DNA損傷誘導劑的敏感性
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35219381/
Kastor and Polluks polypeptides encoded by a single gene locus cooperatively regulate VDAC and spermatogenesis
單基因位點（lncRNA Gm9999）編碼的Kastor和Polluks多肽協同調控VDAC和精子發生
發表期刊：Nat Commun
影響因子：14.913
發表時間：2022年2月28日
盡管一些長鏈非編碼RNAs（lncRNAs）最近被證明可以編碼小的多肽，但睪丸中的這些lncRNAs在很大程度上仍未被表征。本研究對睪丸特異性lncRNAs進行了篩選，并鑒定了兩個精子特異性多肽，Kastor和Polluks，它們均由單個小鼠基因位點（Gm9999）編碼，此前被注釋為編碼lncRNA。Kastor和Polluks都被插入線粒體外膜，并直接與電壓依賴性陰離子通道（VDAC）相互作用，盡管它們的氨基酸序列不同。雄性VDAC3缺陷小鼠由于精子中線粒體鞘異常導致精子活力降低而無法生育，并且Kastor和Polluks的缺陷也嚴重損害了雄性的生育能力，并與類似的異常線粒體鞘的形成有關。缺乏Kastor或Polluks的精子部分地再現了兩者都缺乏的精子表型。因此，Kastor和Polluks在調節VDAC3中的協同作用可能對精子線粒體鞘形成和男性生育能力至關重要。
Fig2. Kastor和Polluks的缺失導致雄性生育能力受損
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35228556/
Oncogenic lncRNAs alter epigenetic memory at a fragile chromosomal site in human cancer cells
致癌lncRNAs改變人類癌細胞染色體脆性位點的表觀遺傳記憶
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發表期刊：Sci Adv
影響因子：14.136
發表時間：2022年3月2日
染色體不穩定性是癌癥進展的一個關鍵事件。組蛋白H3變體CENP-A在決定著絲粒身份、結構和功能方面發揮著重要作用，但其在幾種類型的實體癌中先天過表達。在癌癥背景中，過量的CENP-A通過侵入轉錄偶聯的H3.3伴侶通路，異位沉積在染色體臂上，包括8q24/cMYC基因位點。許多癌癥中lncRNAs的上調與患者預后不良和復發相關。本研究報道了8q24來源的致癌lncRNAs的轉錄通過H3.3伴侶介導的CENP-A相關復合物沉積，在改變8q24染色質景觀中發揮了意想不到的作用。此外，攜帶特定8q24來源的lncRNA的轉基因盒整合到na?ve染色體基因位點中，以順式作用的方式將CENP-A募集到新的位置。這些數據在基因位點特異性致癌lncRNAs、異常的局部染色質結構和人類癌細胞脆性位點產生新的表觀遺傳記憶之間提供了一種似是而非的機制聯系。
Fig3. 致癌lncRNAs通過錯誤定位CENP-A賦予染色體脆性
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35235361/
The mechanosensitive lncRNA Neat1 promotes osteoblast function through paraspeckle-dependent Smurf1 mRNA retention
機械敏感性lncRNA Neat1通過paraspeckle依賴性Smurf1 mRNA保留促進成骨細胞功能
發表期刊：Bone Res
影響因子：13.567
發表時間：2022年2月24日
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機械刺激在骨重塑中起著重要作用。運動引起的機械負荷會增強骨強度，而去應力負荷會導致骨質流失。越來越多的證據表明，長鏈非編碼RNAs（lncRNAs）在不同的生物、生理和病理環境中發揮著關鍵作用。然而，lncRNAs在機械轉導中的作用及其與骨形成的關系仍然不清楚。本研究篩選了成骨細胞中的機械傳感lncRNAs，并鑒定了Neat1，這是在模擬微重力條件下減少最明顯的lncRNA。值得注意的是，不僅Neat1的表達，而且Neat1形成的特定paraspeckle結構對不同的機械刺激都很敏感，這與成骨細胞功能密切相關。Paraspeckles在模擬微重力下表現出小的點狀聚合物，在機械負荷下表現出拉長、扁長或更大的不規則結構。Neat1基因敲除小鼠表現出骨形成受到破壞，骨結構和強度受損，骨量減少。成骨細胞中Neat1的缺乏降低了成骨細胞對機械刺激的反應。在體內，Neat1敲除小鼠對機械負荷和后肢去負荷刺激的反應減弱了骨表型。從機制上講，paraspeckles促進了E3泛素連接酶Smurf1 mRNA的核保留和其翻譯的下調，從而抑制了泛素化介導的Smurf1靶標-成骨細胞主轉錄因子Runx2的降解。本研究表明了機械刺激下，Neat1在成骨細胞功能中發揮重要作用，這為lncRNA組裝結構響應機械刺激的功能提供了范例，并為長期太空飛行或臥床誘導的骨質流失和與年齡有關的骨質疏松癥提供了一種治療策略。
Fig4. 機械刺激下含Neat1的paraspeckle調控成骨細胞的模型圖
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35210394/
Long noncoding RNA LINC00930 promotes PFKFB3-mediated tumor glycolysis and cell proliferation in nasopharyngeal carcinoma
長鏈非編碼RNA LINC00930促進PFKFB3介導的鼻咽癌腫瘤糖酵解和細胞增殖
發表期刊：J Exp Clin Cancer Res
影響因子：11.161
發表時間：2022年2月24日
背景：代謝重編程是癌癥的一個標志。然而，長鏈非編碼RNAs（lncRNAs）在癌癥代謝，尤其是葡萄糖代謝中的作用在很大程度上仍然未知。
結果：本研究鑒定并在功能上表征了一種新的代謝相關lncRNA LINC00930，其在鼻咽癌（NPC）中被上調并與腫瘤發生、淋巴浸潤、轉移和不良預后相關。在功能上，LINC00930是在體外和體內多個NPC模型中增加糖酵解活性和細胞增殖所必需的。機制上，LINC00930作為支架將RBBP5和GCN5復合物募集到PFKFB3啟動子，并增加PFKFB3啟動子區域中的H3K4三甲基化和H3K9乙酰化水平，從而在表觀遺傳上反式激活PFKFB3，進而促進糖酵解通量和細胞周期進程。臨床上，靶向LINC00930和PFKFB3聯合放療可誘導腫瘤消退。
結論：總的來說，LINC00930在NPC中具有機制、功能和臨床致癌性。靶向LINC00930及其通路可能對NPC患者的治療有重要意義。
Fig5. lncRNA LINC00930通過表觀遺傳上調PFKFB3促進腫瘤糖酵解和細胞增殖
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35209949/
