Nat Commun丨神經m6A/Ythdf通路是果蠅學習和記憶所必需的
IF：12.121 2021-3-5
表觀轉錄組修飾可以影響行為。本研究使用果蠅（Drosophila melanogaster）研究mRNA最豐富的修飾N6-甲基腺苷（m6A）。蛋白質組學和功能分析證實其細胞核（Ythdc1）和細胞質（Ythdf）YTH結構域蛋白是主要的m6A結合物。在m6A突變體中進行的短期記憶檢測揭示了通過Ythdf，而不是Ythdc1起作用的m6A writers的神經自主需求。此外，m6A/Ythdf專門通過蕈狀體（關聯學習的中心）進行操作。研究人員從野生型和Mettl3突變體頭中繪制m6A，允許對高度富集在5’UTR中的Mettl3依賴性m6A位點進行強有力的識別?；蚪M分析表明，果蠅m6A優先沉積在翻譯效率較低的基因上，并且m6A不會影響RNA的穩定性。盡管如此，功能測試表明m6A/Ythdf在翻譯激活中發揮了作用。總之，本研究的分子遺傳學分析和組織特異性m6A圖譜揭示了果蠅Mettl3/Ythdf通路的選擇性行為和調節缺陷。
Fig1. m6A/Ythdf通路在蕈狀體中起作用以介導短期記憶（STM）
原文鏈接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33674589/
Nature丨RNA m6A閱讀蛋白YTHDC1通過沉默逆轉錄轉座子調控細胞命運
IF：42.778? 2021-3-3
RNA修飾N6-甲基腺苷（m6A）在許多生物學過程中都起著至關重要的作用。然而，m6A在哺乳動物發育早期的功能仍然知之甚少。本研究顯示m6A閱讀蛋白YTHDC1（YT521-B同源結構域家族蛋白1）是以m6A依賴性方式維持小鼠胚胎干（ES）細胞所必需的，并且其缺失會引發細胞重編程為2C-like狀態。從機制上講，YTHDC1與小鼠ES細胞中反轉錄轉座子的轉錄本（如腦池內A顆粒，ERVK和LINE1）結合，其缺失導致這些沉默的反轉錄轉座子重新激活，并伴隨著SETDB1介導的H3K9me3（組蛋白H3賴氨酸9的三甲基化）的整體降低。進一步研究證明，YTHDC1及其靶m6A RNAs作用于SETDB1上游，以抑制反轉錄轉座子和Dux（2C-like程序的主要誘導物）。本研究揭示了m6A RNA和YTHDC1在染色質修飾和反轉錄轉座子阻遏中的重要作用。
Fig2. m6A-YTHDC1調控反轉錄轉座子抑制和Dux依賴性2C-like轉換
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33658714/
Mol Cancer丨FBW7通過靶向N 6-甲基腺苷結合蛋白YTHDF2抑制卵巢癌的發展
IF：15.302? ?2021-3-3
背景：腫瘤抑制因子FBW7是SCF E3-泛素連接酶復合物的底物識別組分，可介導各種致癌蛋白的蛋白水解降解。然而，對FBW7在卵巢癌進展中的作用仍知之甚少。
方法：采用IP-MASS、co-IP、免疫組化和western blotting鑒定FBW7在卵巢癌中的潛在底物。使用體外和體內模型研究FBW7的生物學效應。LC/MS用于檢測卵巢癌組織中的m6A水平。使用MeRIP-Seq和RNA-Seq評估YTHDF2的下游靶標。
結果：本研究發現FBW7在卵巢癌組織中顯著下調，其高表達與預后良好和m6A修飾水平升高有關。同樣，異位FBW7在體內外均能抑制卵巢癌細胞的存活和增殖，而FBW7的缺失則可促進卵巢癌細胞的增殖。此外，m6A閱讀蛋白YTHDF2被鑒定為FBW7的新底物。FBW7通過在卵巢癌中誘導YTHDF2的蛋白酶體降解來抵消YTHDF2的促腫瘤作用。此外，YTHDF2可全面調節m6A修飾的mRNA的轉換，包括促凋亡基因BMF。
結論：本研究表明，FBW7通過拮抗卵巢癌中的YTHDF2介導的BMF mRNA衰變來抑制腫瘤的生長和進展。
Fig3. 通過FBW7-YTHDF2級聯調節BMF mRNA m6A依賴性轉換的工作模型
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33658012/
Nat Commun丨RNA m6A甲基化通過巨噬細胞重編程協調癌癥的生長和轉移
IF：12.121? 2021-3-2
N6-甲基腺苷（m6A）是一種可逆的mRNA修飾，在各種生物過程中發揮著重要作用。然而，m6A修飾在巨噬細胞中的作用仍然未知。本研究發現骨髓細胞中Mettl3的缺失可促進體內腫瘤的生長和轉移。與野生型小鼠相反，Mettl3缺陷小鼠表現出M1/M2樣腫瘤相關巨噬細胞增多，并且調節性T細胞浸潤到腫瘤中。m6A測序顯示，METTL3的缺失會損害YTHDF1介導的SPRED2的翻譯，從而通過ERK途徑增強NF-kB和STAT3的激活，導致腫瘤生長和轉移的增加。此外，PD-1檢查點阻斷的治療功效在Mettl3缺陷小鼠中減弱了，從而確定METTL3是腫瘤免疫療法的潛在治療靶標。
Fig4. 骨髓細胞中的Mettl3缺失會損害YTHDF1介導的SPRED2的翻譯，后者通過調節細胞因子反應并增強促腫瘤的巨噬細胞和Treg浸潤來促進腫瘤進展
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33654093/
Hepatology丨射頻消融不充分通過m6A mRNA甲基化依賴機制促進肝癌轉移
IF：14.679? 2021-2-26
動態的N6-甲基腺苷（m6A）mRNA修飾對于急性應激反應和癌癥進展至關重要。射頻消融不充分（IRFA）引起的亞致死熱脅迫已被證實可促進肝細胞癌（HCC）的進展，然而，IRFA誘導的HCC復發是否涉及m6A機制尚不清楚。使用IRFA HCC原位小鼠模型，研究人員在靠近消融中心的亞致死熱暴露過渡區中檢測到比在更遠區域中更高水平的m6A reader YTHDF1。此外，研究人員在亞致死熱處理的HCC細胞系、HCC患者來源的異種移植（PDX）小鼠模型和患者HCC組織中驗證了m6A修飾的增加和YTHDF1蛋白水平的升高。在功能上，功能獲得性/缺失性實驗表明YTHDF1促進HCC細胞活力和轉移。敲低YTHDF1可在尾靜脈注射肺轉移和原位HCC小鼠模型中顯著抑制亞致死熱處理引起的腫瘤轉移。機制上，研究人員發現亞致死性熱處理增加了EGFR 5’UTR區域附近的m6A修飾，并促進其與YTHDF1的結合，從而增強EGFR mRNA的翻譯。在IRFA HCC PDX小鼠模型和患者組織中進一步證實了亞致死熱誘導的EGFR水平上調。YTHDF1沉默聯合EGFR抑制HCC細胞的惡性腫瘤具有協同抑制作用。結論：m6A-YTHDF1-EGFR軸促進IRFA后HCC的進展，支持了靶向m6A機制聯合EGFR抑制劑以抑制RFA后HCC轉移的理論基礎。
Fig5. 亞致死熱脅迫下HCC細胞中m6A-YTHDF1-EGFR信號通路示意圖
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33638162/
