miRNA新研究進展盤點（20210924）

Immunol Rev丨MicroRNA對B細胞受體信號的調控

B淋巴細胞在宿主免疫防御中起重要作用。B細胞受體（BCR）信號調節B淋巴細胞的存活、增殖和分化。通過BCR信號小體的信號傳遞是一種受到嚴格調控，且在B細胞分化和功能的協調中非常重要的多組分級聯。在發育的不同階段，具有識別自我的BCRs的B細胞被清除以防止自身免疫。microRNAs（miRNAs）是小的單鏈非編碼RNAs，參與基因表達的轉錄后調節，并且已被證明通過調節譜系特異性轉錄譜來協調細胞命運決定。已有研究表明miRNAs對于骨髓中的B細胞發育及其隨后的外周免疫系統群體至關重要。本文著重探討了miRNAs在BCR信號調節中的作用，因為它與B淋巴細胞的發育和功能有關。特別是討論了最近關于miRNAs在調節早期B細胞發育和外周B細胞反應中的作用的研究，并研究了miRNAs調節B細胞抗原受體下游信號以防止異常激活和自身免疫的方式。

Fig1. MicroRNAs調控B細胞受體信號

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34523719/

Biochim Biophys Acta Rev Cancer丨前列腺癌的miRNAs和雄激素去勢治療

雄激素趨勢治療（ADT）主要用于晚期、轉移性或復發性前列腺癌（PCa）的治療。然而，患者進展為ADT耐藥和去勢難治性性前列腺癌（CRPC），則預后較差。經證實具有臨床實用性的可靠有效的ADT耐藥標志物對于及時糾正治療以及改善患者生活質量是必要的。通過多種機制參與ADT反應和CRPC進展的miRNAs可以作為患者預后的生物標志物。本文中總結和分析了與ADT反應（耐藥性和敏感性）相關的miRNAs的可用數據，包括使用生物信息學資源進行的分析。使用不同的數據庫研究了miRNAs的分子靶標，以及miRNA與其靶標之間的相互關系。特別關注ADT耐藥和CRPC進展的機制，包括睪酮、PI3K-AKT、VEGF通路和相關基因?？梢允褂脦追N不同的方法來搜索與ADT反應相關的miRNAs，每種方法都側重于相關的miRNA集-ADT的潛在標志物。這些方法的交叉和組合分析使我們能夠選擇最有希望的ADT反應的miRNA標志物。當前數據的Meta分析表明，所選的5個miRNAs（miRNA-125b、miR-21、miR-23b、miR-27b和miR-221）和14個基因參與了CRPC發生發展的關鍵過程的調控，代表了ADT反應最有希望的預測因子，進一步證明了其在晚期PCa聯合治療中的潛力。

Fig2. 睪酮通路基因-miRNA的靶標，負責生成PCa細胞對雄激素的抗性或敏感性

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34534639/

Hypertension丨MicroRNA-181a缺失導致腎臟轉錄組范圍內的細胞特異性變化和血壓升高

MicroRNA miR-181a在高血壓患者和高血壓小鼠的腎臟中下調。在體外，miR-181a是腎素表達的翻譯后抑制劑，但miR-181a可能影響血壓（BP）的多效機制尚不清楚。本研究確定了miR-181a/b-1在體內的缺失是否會改變 BP和涉及單細胞水平的分子機制。研究人員使用CRISPR/Cas9技術開發了一種缺乏miR-181a/b-1基因的KO（敲除）小鼠模型。無線電遙測探針植入12周齡的C57BL/6J WT（野生型）和miR-181a/b-1 KO小鼠。在24h內，與WT小鼠相比，KO組的收縮壓和舒張壓高4-5mm Hg（P<0.01）。與WT小鼠相比，KO小鼠腎小球旁細胞的腎腎素含量更高。高（3.1%）鈉飲食與低（0.3%）鈉飲食（+0.4±0.8 mm Hg）WT小鼠的BP相似，但KO小鼠表現出鹽敏感性（+3.3±0.8 mm Hg；P<0.001）。由于microRNAs可以同時靶向多個mRNAs，研究人員對6699個腎細胞進行了單核RNA測序。鑒定了12種不同類型的腎細胞，所有這些都具有失調的基因。這包括與腎纖維化和炎癥有關的基因，例如Stat4、Col4a1、Cd81、Flt3l、Cxcl16和Smad4。研究人員觀察到與免疫系統、炎癥反應、活性氧和神經發育相關的通路上調，這與腎臟中酪氨酸羥化酶的升高一致?？傊?，miR-181a基因的下調導致小鼠血壓和鹽敏感性增加。這可能是由于腎小球旁細胞中腎素表達的增加，以及microRNA驅動的影響高血壓相關腎臟通路的多效作用。

Fig3. miR181a/b-1 KO腎細胞群的基因表達變化

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34538100/

Oncogene丨源自胃癌的富含miR-151a-3p的小細胞外囊泡通過啟動肝干細胞增強生態位加速肝轉移

肝轉移（LM）嚴重影響胃癌（GC）患者的預后。小細胞外囊泡（sEV）在細胞間通訊中起著關鍵作用。研究發現來自幾種癌癥類型的特異性sEV-miRNAs在腫瘤細胞到達靶器官之前誘導轉移前生態位。然而，原發性GC是否影響肝臟微環境或sEV-miRNAs在GC-LM中的作用尚不清楚。本研究報道了GC衍生的sEVs主要被Kupffer細胞（KCs）吸收。sEV-miR-151a-3p在GC-LM患者的血漿中高表達，預后較差。用富含miR-151a-3p的sEVs治療小鼠可促進GC-LM，但對原位GC細胞的增殖沒有影響。機制上，sEV-miR-151a-3p抑制KCs中的SP3。同時，sEV-miR-151a-3p靶向YTHDF3，通過N6-甲基腺苷依賴性方式減少SUMO1翻譯來降低SP3的轉錄抑制活性。這些因素有助于KCs中TGF-β1的反式激活，隨后激活SMAD2/3通路并增強傳入GC細胞的干細胞樣特性。此外，sEV-miR-151a-3p誘導KCs中的miR-151a-3p轉錄形成正反饋回路?？傊?，本研究結果揭示了一個之前未被鑒定的由sEV-miR-151a-3p啟動的調節軸，建立了一個肝干性允許生態位以支持GC-LM。sEV-miR-151a-3p可能是一種很有前景的GC-LM診斷生物標志物和預防治療候選基因。

Fig4. sEV-miR-151a-3p促進小鼠GC的LM

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34535770/

Exp Mol Med丨MicroRNA-338-3p作為椎間盤退變的新治療靶點

最近的研究表明，microRNAs（miRNAs）在椎間盤退變（IDD）的發病機制中發揮著關鍵作用。IDD模型中miRNA干預的研究可能會促進基于miRNA治療策略的進步。本研究的目的是調查椎間盤內遞送miRNA是否可以減弱IDD的發展。結果表明，在IDD患者的髓核（NP）中，miR-338-3p表達顯著增加。此外，miR-338-3p的表達水平與IDD的嚴重程度之間存在統計學上顯著的正相關。功能研究表明，miR-338-3p顯著影響細胞外基質合成基因的表達，以及NP細胞的增殖和凋亡。機制上，miR-338-3p通過直接靶向SIRT6（MAPK/ERK通路的負調節因子）來加劇IDD進展。椎間盤內注射antagomir-338-3p可顯著減緩小鼠模型的IDD發展。本研究首次將miR-338-3p鑒定為IDD的介質，因此可能是一個很有前景的挽救IDD的靶點。

Fig5. miR-338-3p在IDD中的治療潛力

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34531509/