口腔鱗狀細胞癌（OSCC）是口腔最常見的癌癥之一。盡管診斷方法和治療方法有所進步，但存活率并沒有提高。因此，晚期OSCC的預后仍然很差，5年生存率約為50%。存活率停滯無法提高主要歸因于高級別惡性細胞的存在，這些細胞顯示出癌癥的重要特征，例如對化學療法或放射療法的耐藥性、異常增殖以及侵襲或轉移。
最近，已經闡明了腫瘤異質性與治療抗性密切相關。腫瘤細胞之間或腫瘤細胞與基質細胞之間的細胞間通訊與獲得高級別惡性特征密切相關。然而，細胞間通訊在治療抗性中的作用尚未在OSCC中得到充分闡明。迄今為止，已經很清楚細胞外囊泡（EVs）作為細胞間通訊的媒介發揮著重要作用。EVs根據其大小分為大細胞外囊泡（lEVs；也稱為微囊泡，直徑約100-1000 nm）和小細胞外囊泡（sEVs或外泌體，直徑約50-150 nm）。癌細胞通過EVs向周圍細胞傳遞信息并調節腫瘤微環境，從而獲得惡性特征。在OSCC中，源自OSCC細胞或周圍基質細胞的EVs與腫瘤生長、浸潤和轉移有關。OSCC的治療抗性，尤其是放射抗性與EVs之間的關系正在研究當中。
EVs包含microRNA（miRNA），這是一種20~25個核苷酸長的非編碼RNAs，可調節細胞死亡、增殖、轉移和治療抗性。EVs中包含的miRNAs是細胞間通訊的重要介質。靶向EVs中miRNAs的診斷方法和治療方法的有效性已有報道。最近的研究表明，包括癌癥在內的各種細胞可通過EVs將miRNAs分泌到體液中，如血液、尿液、母乳和唾液。血液中存在的細胞外miRNAs是不穩定的，可能來自其他具有潛在的根本不同特征的細胞，如除癌細胞外的炎癥細胞和免疫細胞。然而，EVs中包含的miRNAs可以是穩定的，即使在血液中也是如此。最近，循環EV包裹的miRNAs已被提議作為癌癥監測中疾病監測和預后的候選生物標志物。已有報道顯示，循環miR-142、miR-186、miR-195、miR-374b和miR-574是頭頸癌的預后生物標志物。然而，目前尚不清楚EV衍生的miRNAs如何與同步放化療（CCRT）的治療效果和口腔癌患者的預后相關。
近日，Journal of Extracellular Vesicles（IF25.841）期刊在線發表了題為Extracellular vesicles derived from radioresistant oral squamous cell carcinoma cells contribute to the acquisition of radioresistance via the miR-503-3p-BAK axis的研究論文。報道了抗放射性OSCC細胞來源的EVs通過miR-503-3p-BAK軸有助于獲得放射抗性，表明miR-503-3p-BAK軸可能是一個治療靶點，循環miR-503-3p作為OSCC放射治療中有用的預后生物標志物。
本研究中，作者重點研究了臨床相關抗放射（CRR）OSCC細胞（SAS-R，SAS細胞暴露于逐漸增加的X射線劑量中而得到的CRR細胞系）釋放的EVs。研究發現，與未處理的SAS細胞和SAS EVs處理的SAS細胞相比，SAS-R EVs處理的SAS細胞的抗放射能力顯著提高。此外，共培養實驗結果也證實了SAS-R EVs可賦予周圍細胞抗放射性。表明抗放射性OSCC細胞釋放的EVs可賦予放射抗性。
Fig1. EVs對OSCC細胞的影響
接著，作者探索了外泌體miRNAs參與抗放射性調節機制的可能性。為了篩選參與OSCC抗放射性調節的外泌體miRNAs，作者首先對抗放射性細胞系和親本細胞系EVs中的miRNAs進行了全面分析。發現與陰性對照或SAS細胞中的其他miRNAs相比，miR-503-3p顯著影響放射抗性。因此，作者專注于miR-503-3p參與OSCC的放射抗性。
Fig2. 鑒定參與OSCC抗放射性的miRNA
機制研究發現，從CRR OSCC細胞釋放的EVs通過EVs中包含的miR-503-3p賦予放射敏感性OSCC細胞放射抗性。miR-503-3p可抑制BAK并削弱caspase級聯反應以抑制輻射誘導的細胞凋亡。此外，BAK敲低的OSCC細胞具有更強的放射抗性。表明抗放射性OSCC細胞來源的EVs通過miR-503-3p-BAK軸有助于獲得放射抗性。
Fig3. 抗放射性OSCC細胞釋放的EVs介導的放射抗性
最后，為了證實臨床OSCC體外數據的結果，作者檢測了接受術前CRT的OSCC患者循環miR-503-3p表達的臨床意義。結果發現OSCC患者中循環miR-503-3p的表達與較差的放療治療反應和預后相關。
Fig4. 循環miR-503-3p表達與OSCC患者生存的關系
總之，本研究結果為EVs與OSCC放射抗性之間的關系提供了新的見解，表明miR-503-3p-BAK軸可能是OSCC的一個治療靶點，并且循環miR-503-3p可作為OSCC放射治療中有用的預后生物標志物。
原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jev2.12169
