骨骼是一個動態器官，可以響應各種環境刺激而不斷重塑，這是通過破骨細胞和成骨細胞的協同作用實現的。值得注意的是，已知交感神經調節下骨重塑雙臂的耦合通過成骨細胞中的Adrβ2信號傳導發揮作用，該信號控制關鍵破骨細胞分化因子RANKL（核因子κB受體活化因子配體）的表達。破骨細胞和成骨細胞之間的細胞間通訊也可以由細胞外囊泡（EVs）介導，特別是外泌體（一種直徑小于100nm的內吞來源的膜顆粒）。之前的研究報道過，外泌體通過轉移microRNAs（≈22個核苷酸非編碼RNAs，參與基因表達調控，以協調廣泛的生物過程）促進破骨細胞生成和成骨的相互調節，從而影響骨穩態。然而，交感-腎上腺素能信號是否與骨調節中的外泌體釋放或觸發microRNA反應相聯系仍然未知。
為了探索交感神經應激是否通過誘導骨骼microRNAs和增強其細胞間轉移來破壞骨重塑平衡，并研究建立microRNA和外泌體靶向的交感骨質減少療法的潛力。近日，Small Methods（IF14.188）期刊在線發表了題為Sympathetic Neurostress Drives Osteoblastic Exosomal MiR-21 Transfer to Disrupt Bone Homeostasis and Promote Osteopenia的研究論文。報道了一個新的功能框架，即交感神經應激驅動外泌體microRNA通訊以調節器官穩態，并有助于建立可行的策略來抵消心理應激下的骨質流失。
首先，研究人員發現交感神經應激通過β1/2-AR（β1/2-腎上腺素能受體）信號在成骨細胞中觸發了Creb（cAMP應答元件結合蛋白）介導的microRNA miR-21的轉錄反應，該轉錄反應通過外泌體轉移到破骨細胞祖細胞中，以控制破骨細胞生成。
Fig1. 交感-腎上腺素能激活有助于骨質減少并觸發骨中的miR-21反應
接下來，為了探索miR-21是否確實有助于骨骼的交感-腎上腺素能調節，研究人員引入miR-21缺失的小鼠，證實了miR-21缺乏阻礙了β1/2-AR激動劑ISO（異丙腎上腺素）誘導的骨質減少并影響骨重塑平衡。
Fig2. MiR-21缺乏延緩了ISO誘導的骨質減少并影響骨重建平衡
為了研究抑制外泌體轉移是否會抑制ISO驅動的破骨細胞形成，研究人員應用了兩種已被報道可在體內抑制外泌體釋放的臨床相關藥物：二甲基阿米洛利（DMA）和奧美拉唑（OME）。結果發現，在ISO和慢性可變應激（CVS）誘導的抑郁癥條件下，兩種臨床相關藥物DMA和OME對外泌體釋放的藥理抑制作用可抑制成骨細胞miR-21的轉移，并改善骨質流失。
Fig3. 外泌體釋放的藥理學抑制可抑制成骨細胞miR-21轉移并改善ISO誘導的骨質減少
此外，考慮到外泌體釋放的化學抑制是系統性的并且可能具有骨骼外效應，需要開發一種可行的方法來精確操縱成骨細胞miR-21治療活化的破骨細胞骨吸收。因此，研究人員應用了一種特異性沉默成骨細胞miR-21（antagomir-21）的靶向遞送方法。結果顯示，該方法可有效挽救骨重塑平衡并改善ISO和CVS誘導的骨質減少。
Fig4. 靶向抑制成骨細胞miR-21可阻斷破骨細胞生成并緩解ISO誘導的骨質減少
總之，本研究結果有助于解釋交感神經信號與外泌體通訊結合以調節骨穩態的機制，并有助于建立可行的方法來抵消心理壓力下的骨質流失。
本研究實驗涉及到的miRNA antagomir及其NC、miRNA mimic及其NC、siRNA及其NC、
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