前列腺癌（PCa）是新發癌癥病例的最常見原因，也是男性癌癥相關死亡的第二大主要原因。骨是高級別轉移性前列腺癌最常見的靶器官。在所有PCa患者中約90％在尸檢時檢測到了骨轉移，目前仍無法治愈?；颊叩?年生存率約為30％。骨中的腫瘤生長是腫瘤-骨相互作用的結果，腫瘤細胞破壞了成骨細胞骨形成與破骨細胞骨吸收之間的正常骨穩態，從而形成了轉移前的微環境。先前的研究表明，PCa細胞通過多種細胞因子、趨化因子和一些可溶性蛋白質與骨微環境發生相互作用。已證明PCa細胞既可以分泌成骨細胞刺激因子（骨形態發生蛋白、內皮素-1、Wnt配體），也可以分泌破骨細胞刺激因子（基質金屬蛋白酶（MMPs）、尿激酶型纖溶酶原激活物），從而觸發骨形成、骨吸收。然而，這些因素既不能完全代表腫瘤-骨的相互作用，也不能完全解釋PCa骨轉移中骨穩態的潛在機制。
外泌體是大小在30-150 nm之間的細胞外囊泡，起源于核內體。它們攜帶核內體蛋白，例如Tsg101或Alix。外泌體介導的細胞間和器官間的通訊是一種新穎而強大的通訊方式。PCa骨轉移在射線照片中主要以成骨細胞為主，PCa細胞來源的外泌體microRNAs (miRNAs) miR-141-3p和miR-940已被證明可促進成骨細胞分化并促進成骨細胞骨轉移。但是，在所有具有“成骨細胞”轉移的患者中也檢測到了溶骨性病變，這可以解釋這些患者中頻繁發生的病理性骨折。此外，使用雙膦酸鹽和RANKL抑制劑denosumab（骨吸收強效抑制劑）代表了PCa骨轉移的主要治療和預防策略，這突顯了破骨細胞分化在疾病發展過程中不可忽視的作用。然而，PCa外泌體和外泌體miRNA在調節骨穩態中的確切作用尚不清楚。
為了確定PCa外泌體在腫瘤-骨相互作用中的功能，第四軍醫大學西京醫院的研究人員在Journal of Extracellular Vesicles期刊（IF14.976）發表了題為Exosomes derived from osteogenic tumor activate osteoclast differentiation and concurrently inhibit osteogenesis by transferring COL1A1-targeting miRNA-92a-1-5p的研究論文，該研究評估了PCa外泌體在骨穩態、骨重塑和骨轉移中的作用，并確定了外泌體發揮作用的機制，為PCa骨轉移提供了潛在的治療靶點。
首先，研究人員意外發現PCa外泌體是調節骨穩態的關鍵介質，其導致破骨細胞性病變，從而促進骨腫瘤的生長。隨后，評估了成骨細胞、破骨細胞和混合PCa細胞系來源的外泌體對成骨細胞和破骨細胞分化的影響，揭示了這三種類型的PCa外泌體在體外促進破骨細胞生成，在體內誘導骨溶解。
圖1. PCa外泌體加速骨中腫瘤細胞的生長
機制上，研究人員發現PCa外泌體遞送的microRNAs (miRNAs)在骨穩態中起著關鍵作用。在遞送的miRNAs中，最豐富的miRNA miR-92a-1-5p通過直接靶向COL1A1來下調I型膠原蛋白的表達，從而促進破骨細胞分化并抑制成骨細胞生成。此外，PCa外泌體也顯著降低了體內I型膠原蛋白的表達。
圖2. PCa外泌體調節骨穩態、骨ECM重塑和轉移前微環境形成的作用機制
綜上所述，本研究發現不僅提供了關于腫瘤骨轉移的新穎觀點，與最初的假設相反，源自成骨細胞腫瘤的外泌體可誘導破骨細胞分化，而且還提供了PCa骨轉移的潛在治療靶點。
參考文獻鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jev2.12056
