卵巢癌是女性最致命的惡性腫瘤之一，在腫瘤生物學和臨床預后中表現出很大的異質性。癌細胞的基因組變化將患者分為不同的亞組，它們具有不同的預后和對治療的反應。由于癌組織是由癌細胞和非腫瘤細胞組成，對這些非腫瘤細胞的功能研究較少。腫瘤免疫學的成功促使了人們對浸潤性免疫細胞的研究，以預測臨床預后和對治療的反應。
患者標本的大規模轉錄譜分析已導致卵巢癌分子分型的開創性工作。之后，人們已普遍認識到卵巢癌，主要是高級漿液性卵巢癌（HGSC），可以分為四種不同的轉錄亞型：免疫反應性、分化性、增殖性和間充質亞型，其中間充質亞型總生存率相對較差，這通過TCGA網絡對約500名漿液性卵巢癌患者的RNA測序數據得到了證實。然而，關于卵巢癌的不同亞型是否表現出不同的免疫浸潤模式的報道很少，而免疫浸潤對于設計針對這種致命疾病的精準藥物至關重要。
在此背景下，四川大學華西第二醫院的研究人員于2021年2月24日在Science Advances期刊發表了題為Plasma cells shape the mesenchymal identity of ovarian cancers through transfer of exosome-derived microRNAs的研究論文。研究人員假設全腫瘤標本轉錄組學特征的去卷積可以區分腫瘤和免疫細胞的貢獻，并有助于深入了解卵巢癌中亞型特異性的免疫反應。最近描述的基因表達反卷積算法（CIBERSORT）估算了免疫細胞22個不同功能子集的相對比例。使用這種方法，研究人員對HGSC的四種亞型（卵巢癌最常見的病理亞型）的免疫浸潤進行了量化，發現與亞型之間存在顯著相關性。特別是，通過綜合計算分析以及進一步的功能實驗，研究人員確定了一種免疫相關的細胞、分子和臨床網絡，突出了漿細胞在HGSCs間充質特性中的決定性作用。
首先，本研究采用了整合的系統生物學分析，發現了HGSCs不同分子亞型之間的特異性免疫浸潤模式。此外，研究人員發現漿細胞（一種產生抗體的B細胞亞群）在高級漿液性卵巢癌（HGSCs）的間充質亞型中富集。HGSCs臨床標本中的漿細胞豐度與間充質細胞密度相關。并且非間充質性卵巢癌細胞和漿細胞的共培養在體外和體內誘導了腫瘤細胞的間充質表型。
Fig1. 漿細胞治療卵巢癌細胞可誘導間充質表型
外泌體microRNA表達譜鑒定出漿細胞來源的microRNA-330-3p (miR-330-3p)是卵巢癌間充質特性的關鍵調控因子。進一步的研究顯示，表型轉換是通過將含有miR-330-3p的漿細胞來源的外泌體轉移到非間充質性卵巢癌細胞中來介導的。外泌體來源的miR-330-3p以非典型的方式增加了連接黏附分子B的表達。此外，通過硼替佐米對漿細胞的消耗逆轉了卵巢癌的間充質特征，并抑制了體內腫瘤的生長。
Fig2. 漿細胞外泌體miR-330-3p可轉移至卵巢癌
總的來說，本研究表明靶向漿細胞可能是卵巢癌治療的一種新方法。
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https://advances.sciencemag.org/content/7/9/eabb0737
