Nature丨胚胎胚層特化的全局miRNA劑量控制
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IF：42.778? 2021年5月5日
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MicroRNAs（miRNAs）在胚胎發育過程中具有重要的功能，其失調會導致癌癥。在不同的組織和腫瘤中發現了全局miRNA豐度的變化，這意味著精確控制miRNA劑量是很重要的，但是這種控制的潛在機制仍然未知。蛋白質復合物微加工器（包含一個DROSHA和兩個DGCR8蛋白）對于miRNA生物發生至關重要。本研究確定了一種發育調控的miRNA劑量控制機制，涉及DGCR8的選擇性轉錄起始（ATI）。ATI發生在DGCR8 mRNA的莖環下游，繞過小鼠胚胎干（mES）細胞分化過程中的自調節反饋環。莖環的缺失會導致DGCR8：DROSHA蛋白化學計量失衡，從而導致不可逆的微加工器聚集，減少初級miRNA加工，降低成熟miRNA豐度以及脂質代謝mRNA靶標的廣泛去抑制。盡管全局miRNA劑量控制對于mES細胞退出多能性并不是必不可少的，但其失調會改變脂質代謝途徑并通過破壞體外和體內的胚層特化來干擾胚胎發育。這種miRNA劑量控制機制在人類中是保守的。本研究結果確定了一個啟動子開關，該開關可以平衡微加工器的自動調節和聚集，以精確控制全局miRNA劑量并在早期胚胎發育過程中控制干細胞的命運決定。
Fig1. ATI介導的miRNA劑量控制確定了mES細胞分化過程中的胚層特化
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33953397/
Cell Stem Cell丨靶向microRNA介導的基因抑制限制了骨骼肌間充質基質細胞的成脂轉化
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IF：20.86? 2021年4月27日
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在肌肉營養不良癥以及隨著年齡增長而出現的肌內脂肪沉積會對肌肉功能產生負面影響。構成這些脂肪沉積的脂肪細胞起源于間充質基質細胞、纖維脂肪生成祖細胞（FAPs）。本研究發現了一個分子命運開關，涉及miR-206和轉錄因子Runx1，其控制FAP向脂肪細胞分化。miR-206缺陷小鼠在肌肉損傷后表現出脂肪生成的增加。miR-206模擬物消除了FAP的成脂分化。使用標記的microRNA（miRNA）下拉和測序（LAMP-seq），本研究確定Runx1是miR-206的靶標，miR-206抑制Runx1的翻譯。在FAPs不存在miR-206的情況下，成脂基因轉錄起始位點附近的Runx1占有率和這些基因的表達增加。此外，研究人員證明了體內miR-206模擬物限制了肌內脂肪浸潤?？傊?，本研究結果提供了對FAP命運決定和骨骼肌中有害脂肪沉積形成的潛在分子機制的深入了解。
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Fig2. 靶向microRNA介導的基因抑制限制骨骼肌間充質基質細胞成脂轉化的機制
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33945794/
Nat Commun丨肥大細胞增多癥來源的細胞外囊泡將miR-23a和miR-30a遞送到前成骨細胞并防止成骨發生和骨形成
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IF：12.121? 2021年5月5日
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骨質疏松癥和其他骨病臨床表現常見于與骨髓中肥大細胞浸潤有關的系統性肥大細胞增多癥（SM）患者，盡管對骨病背后的機制仍知之甚少。本研究發現腫瘤性肥大細胞釋放并存在于SM患者血清中的細胞外囊泡（SM-EVs）阻斷了培養物中成骨細胞的分化和礦化，當注入小鼠體內時，導致了成骨細胞標志物的表達、松質骨體積以及微架構的減少。研究證明，miRNA-30a和miRNA-23a在SM-EVs和腫瘤性肥大細胞來源的EVs中增加，可通過抑制RUNX2和SMAD1/5（成骨作用的重要驅動因子）的表達來減弱成骨細胞的成熟。因此，SM-EVs攜帶并遞送表觀遺傳干擾骨形成的miRNAs，并有助于SM的骨量減少。這些發現還暗示了一種可能在肥大細胞增生性疾病中用于治療骨病的新方法。
Fig3. 腫瘤肥大細胞來源的EVs通過miR-23a和miR-30a抑制成骨細胞分化
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33953168/
Nat Commun丨MicroRNA-146a限制結直腸癌的致瘤性炎癥
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IF：12.121? 2021年4月23日
慢性炎癥可以驅動腫瘤的發展。本研究確定了microRNA-146a（miR-146a）是結腸炎癥和相關腫瘤發生的主要負調控因子，可通過調節IL-17反應來實現。MiR-146a缺陷小鼠易患結腸炎相關性和散發性結直腸癌（CRC），并呈現出增強的致瘤性IL-17信號。在髓樣細胞中，miR-146a靶向RIPK2（一種NOD2信號中間體），以限制髓樣細胞衍生的IL-17誘導細胞因子并限制結腸IL-17。因此，髓樣特異性miR-146a缺失促進了CRC。此外，在腸上皮細胞（IECs）中，miR-146a靶向TRAF6（一種IL-17R信號中間體），以限制IEC對IL-17的響應性。IECs中的MiR-146a通過靶向PTGES2（一種PGE2合成酶）進一步抑制CRC。因此，IEC特異性miR-146a缺失會促進CRC。重要的是，miR-146a模擬物或miR-146a靶標TRAF6和RIPK2的小分子抑制的臨床前給藥可改善結腸炎癥和CRC。MiR-146a過表達或miR-146a靶標抑制代表了限制CRC中致癌性IL-17信號通路的治療方法。
Fig4. miR-146a介導的預防CRC促腫瘤炎癥的分子機制
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33893298/
Genome Med丨microRNA表達與DNA甲基化之間的相互作用驅動乳腺癌的激素依賴性表型
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IF：10.675? 2021年4月29日
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研究背景：異常的DNA甲基化被認為是乳腺癌發生的早期事件。但是，如何產生這種變化仍然知之甚少。microRNAs（miRNAs）在轉錄后水平調節基因表達，并在各種生物學過程中發揮關鍵作用。本研究將CpGs上的miRNA表達和DNA甲基化進行了整合，以研究miRNA如何影響乳腺癌的甲基化組以及DNA甲基化如何調控miRNA的表達。
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研究結果：重要mimQTLs的聚類確定了不同的miRNAs和CpGs組，這些組反映了與乳腺癌發病機理相關的重要生物學過程。值得注意的是，兩個主要的miRNA簇與免疫或成纖維細胞浸潤相關，因此鑒定出與腫瘤微環境細胞相關的miRNA，而另一個大的簇與雌激素受體（ER）信號有關。通過研究與雌激素信號簇相關的CpGs周圍的染色質景觀，研究人員發現該簇中的miRNAs可能受到FOXA1、GATA2和ER-α結合的增強子DNA甲基化的調控。此外，在雌激素簇的中心，研究人員鑒定出hsa-miR-29c-5p與DNA甲基轉移酶DNMT3A（調節DNA甲基化的關鍵酶）的mRNA和蛋白質表達呈負相關。研究發現在浸潤前乳腺病變中已經存在hsa-miR-29c-5p的失調，并假定hsa-miR-29c-5p可能觸發ER陽性乳腺癌中的早期異常DNA甲基化事件。
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研究結論：本研究描述了miRNA表達和DNA甲基化如何相互作用并與不同的乳腺癌表型相關聯。
Fig5. 臨床乳腺癌組中的總體甲基化改變（GMA）評分及其與miRNA表達的相關性
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33926515/
