Trends Pharmacol Sci丨microRNA靶向治療癲癇的機遇與挑戰
IF：13.503? 2021年5月12日
癲癇病是一種常見且嚴重的神經系統疾病，其特征是復發性自發性發作。一線藥物療法包括通常針對離子通道和神經遞質系統的小分子抗癲癇藥物，但這些藥物在30％的患者中無效，也不能預防癲癇的發展或進展。一個新興的治療靶標是microRNA（miRNA），這是一種負調控蛋白質組的小非編碼RNAs。它們的多靶點作用為某些具有復雜的潛在病理生理學的癲癇形式提供了獨特的優勢，例如顳葉癲癇（TLE）。設計合成的反義寡核苷酸（ASO；如antimiRs）可用于抑制miRNA。本文概述了基于miRNA療法的前景。并回顧了基于核酸方法的設計考慮因素，以及在開發癲癇治療性miRNA靶向分子的挑戰和后續研究方向。
Tab1. 研究中使用的antimiR治療參數顯示對體內癲癇模型具有治療效果
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33992468/
Semin Cancer Biol丨miRNA失調是一種新興的基因組不穩定性調節因子
IF：11.094? 2021年5月9日
基因組不穩定性包括基因組內的一系列遺傳變異，這些變異有助于腫瘤的異質性和耐藥性。這是大多數癌細胞公認的特征?；蚪M不穩定誘導是由DNA損傷監控機制、有絲分裂檢查點和DNA修復機制的缺陷引起的。遺傳變異的積累最終使細胞趨于惡性轉化。最近的研究表明，miRNAs是介導基因組不穩定性的關鍵因素。miRNAs是一類在大多數體細胞組織中表達的小RNAs，是表觀基因組的一部分。重要的是，在許多癌癥中，miRNA表達失調。因此，本文探討了miRNA失調作為誘導基因組不穩定性和隨后癌變的一個因果步驟的作用。本文特別專注于評估miRNA(s)和基因組不穩定性的特定亞型或基因組不穩定性的已知模式的機制研究。此外，還提供有關該領域內現有知識差距的見解以及解決這些問題的可能方法。
Fig1. 總結miRNA失調可導致DNA損傷累積加重的因果關系示意圖
Fig2. 總結miRNA失調導致有絲分裂中斷的因果關系示意圖
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33979676/
Cell Death Differ丨YTHDC1介導的miR-30d增強通過減弱RUNX1誘導的Warburg效應的轉錄激活來抑制胰腺腫瘤發生
IF：10.719? 2021年5月21日
胰腺導管腺癌（PDAC）是最致命的人類癌癥之一。它在營養不良的環境中茁壯成長；但是，關于PDAC細胞積極促進有氧糖酵解以維持其代謝需求的機制知之甚少。GEO（基因表達綜合數據庫）用于鑒定差異表達的miRNAs。通過原位雜交研究了miR-30d在正常和PDAC組織中的表達模式。通過CCK8實驗、克隆形成實驗和transwell實驗，以及皮下異種移植模型和肝轉移模型分別評估了miR-30d/RUNX1在體內和體外的作用。檢測了葡萄糖攝取、ATP和乳酸的產生，以研究miR-30d/RUNX1對PDAC細胞中有氧糖酵解的調節作用。采用實時熒光定量PCR、western blot、Chip實驗、啟動子熒光素酶活性、RIP、MeRIP和RNA穩定性分析等方法探討YTHDC1/miR-30d/RUNX1在PDAC中的分子機制。研究發現miR-30d在PDAC組織中的表達顯著降低，并且與良好的預后相關，有助于抑制腫瘤的生長和轉移，并減弱Warburg效應。機制上，m6A reader YTHDC1通過m6A介導的mRNA穩定性調節，促進成熟miR-30d的生物發生。然后，miR-30d通過直接靶向與SLC2A1和HK1基因的啟動子結合的轉錄因子RUNX1來調節SLC2A1和HK1的表達，從而抑制有氧糖酵解。此外，miR-30d在臨床上與RUNX1、SLC2A1和HK1呈負相關，它們是PDAC組織中總生存期的不良預后因素?？傮w而言，本研究證明了miR-30d在PDAC中是一個功能性和臨床抑癌基因。進一步揭示了miR-30d通過m6A修飾是YTHDC1的新靶標，并且miR-30d通過抑制有氧糖酵解來抑制胰腺腫瘤的發生。
Fig3. YTHDC1、miR-30d、RUNX1、HK1、SLC2A1、糖酵解代謝和胰腺腫瘤發生的關系示意圖
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34021267/
PNAS丨應激響應miRNA調節BMP信號以維持組織穩態
IF：9.411? 2021年5月25日
成年生物必須感知并適應環境的波動。在高周轉的組織（如腸）中，這些適應性反應需要基因表達的快速變化，而這又可能涉及轉錄后基因控制。然而，腸組織特異性microRNA（miRNA）介導的調控途徑仍未被探索。本研究報道了一種腸道特異性miRNA miR-958的作用，其可在果蠅成年中腸組織穩態和再生過程中，非細胞自主調節干細胞數量。并且鑒定了其下游靶標cabut，哺乳動物KLF10/11轉錄因子的果蠅直向同源物，其通過促進旁分泌腸上皮細胞到干細胞BMP（骨形態發生蛋白）信號來介導miR-958的功能。此外，研究表明成熟的miR-958水平在響應應激時會暫時降低，而這種降低是組織再生過程中干細胞正常擴增所必需的?？傊?，本研究確定了一種轉錄后機制，該機制在正常體內穩態和組織再生過程中調節果蠅成年腸道組織內的BMP信號活性，從而調節腸道干細胞的數量。
Fig4. 應激響應miRNA調節BMP信號以維持組織穩態
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34016750/
Leukemia丨內含子miR-342與其宿主基因Evl之間的平衡決定了造血細胞的命運決定
IF：8.666? 2021年5月21日
蛋白質編碼和非編碼基因（如miRNAs）嚴格控制造血分化程序。盡管miRNAs通常位于蛋白質編碼基因的內含子內，但是內含子miRNAs與其宿主基因之間的分子相互作用尚不清楚。通過對來自基因治療患者的基因校正外周血中γ-逆轉錄病毒載體進行基因組整合位點定位，本研究鑒定了EVL/MIR342基因位點是治療性載體插入的熱點區域，表明其在人類造血干細胞和祖細胞中的可及性和表達。因此，研究人員提出疑問：EVL及其內含子miRNA-342是否以及如何調節造血功能。本研究證明了小鼠原代Lin-Sca1+cKit+細胞中Evl過表達（OE）驅動淋巴細胞生成，而miR-342 OE增加了體內和體外髓樣集落形成，并伴隨著對B細胞發育或骨髓生成功能必不可少的典型途徑的強烈上調。值得注意的是，miR-342通過靶向淋巴信號通路來抵消其宿主基因，導致前B細胞輸出減少。而且，EVL過表達與患者淋巴性白血病有關?？傊?，本研究數據表明，一個共同的基因位點根據表達的基因產物調節不同的造血分化程序，并且兩者之間的平衡可能決定了造血細胞的命運決定。
Fig5. MiR-342通過靶向參與淋巴信號通路的mRNA來拮抗EVL
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34021250/
