miRNA新研究進展盤點（20210618）

Nat Immunol丨小鼠免疫系統的microRNA表達和調控元件活性圖譜

IF：20.476? 2021年6月7日

為了更好地定義免疫系統調節的控制，研究人員從63個小鼠免疫細胞群中生成了一個 microRNA (miRNA) 表達圖譜，并將這些特征與ATAC-seq、ChIP-seq以及新生RNA譜連接起來，以建立miRNA啟動子和增強子在免疫細胞中的使用圖譜。miRNA的復雜性相對較低，每個群體中>90%的miRNA區室是由<75個miRNAs組成；然而，每種細胞類型都有一個獨特的miRNA特征。miRNA表達與染色質可及性的整合揭示了差異表達miRNA的假定調控元件，包括miR-21a、miR-146a和miR-223。整合圖譜表明，許多miRNAs利用多個啟動子達到高豐度，并在譜系之間和發育過程中鑒定了顯性和不同的miRNA調控元件，這些調控元件可能被集群的miRNAs（如miR-99a/let-7c/miR-125b）使用，以實現不同的表達。這些研究以及可通過網絡訪問的數據，有助于描繪控制免疫系統miRNA特征的順式調控元件。

Fig1. 免疫細胞的miRNome

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34099919/

Blood丨MiR-130b和miR-128a是t(4;11) MLL-AF4 急性白血病的必要譜系特異性協同驅動因子

IF：17.544? 2021年6月10日

t(4;11) MLL-AF4 急性白血病是嬰兒和兒科人群中最具侵襲性的惡性腫瘤之一，但對于導致疾病進展的分子機制知之甚少。這阻礙了一種可以解決MLL-AF4驅動的白血病發生的侵襲性表型和譜系可塑性的治療方案的開發。本研究通過關注來自原代患者樣本的白血病原始細胞中上調的兩種microRNA：miR-130b和miR-128a，突出了疾病發展的新機制。研究表明，miR-130b 和miR-128a是MLL-AF4的下游靶標，并且可以單獨驅動完全小鼠Mll-AF4體內模型從白血病前期階段向急性白血病的轉變。它們還需要維持疾病表型。有趣的是，miR-130b過表達導致mixed/B細胞前體/髓系白血病，由淋巴引發的多能祖細胞群繁殖，而miR-128a過表達導致pro-B急性淋巴細胞白血病，由高度擴增的Il7r+ckit+原始細胞群維持。這兩種miRNAs誘導的分子和表型變化完全重現了人類疾病，包括中樞神經系統浸潤和MLL-AF4表達特征的激活。此外，本研究確定了這些microRNAs的兩個下游靶標NR2F6和SGMS1，它們在廣泛的驗證研究中被證實為MLL-AF4+白血病的新型腫瘤抑制因子。因此，本研究的綜合方法為鑒定MLL重排白血病的關鍵共同驅動因子提供了一個平臺，可以剖析白血病前期向白血病的轉變和譜系可塑性，并可以測試新的治療方法。?

Fig2. 持續的miR-130b活性和NR2F6/SGMS1抑制是MLL-AF4+白血病維持所必需的

?原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34111240/

Blood丨MicroRNA-497/195具有抑瘤作用并與CDKN2A/B合作治療小兒急性淋巴細胞白血病

IF：17.544? 2021年6月7日

之前的研究確定了（移植到NOD/SCID小鼠中的）患者源性白血病細胞的快速植入與B細胞前體急性淋巴細胞白血病(BCP-ALL)早期復發的關聯。為了尋找與該表型相關的細胞和分子圖譜，本文研究了不同移植表型和患者預后中microRNAs (miRNAs)的表達，并發現移植緩慢的患者來源的異種移植樣本中存在高miR-497/195表達，這些樣本來自預后良好的患者。相比之下，在與早期復發相關的快速移植樣本中，觀察到這些miRNAs的表觀遺傳抑制和低表達?；颊咴葱园籽〖毎衜iR-497/195的過表達抑制了白血病的體內生長，并延長了受試者的生存期。相反，抑制miR-497/195會導致白血病細胞生長增加。miR-497/195過表達導致了關鍵細胞周期調節因子被下調，本研究鑒定出CDK4/CCND3介導的G1/S轉換控制是miR-497/195抑制BCP-ALL進展的主要機制。在另一組獨立的患者樣本中的發現強調了miR-497/195介導的細胞周期調節的關鍵作用，表明miR-497/195的高表達以及 CDKN2A/B 的完整序列與極好的預后相關，而CDKN2A/B的缺失以及miR-497/195的低表達則與明顯較差的無復發生存率相關。這些發現表明，細胞周期調節因子的協同缺失作為新的預后因子，暗示可能是小兒BCP-ALL的潛在治療靶點。

Fig3. miR-497/195低表達和CDKN2A/B缺失同時發生促進白血病生長的機制示意圖

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34098582/

Hepatology丨轉錄組學分析揭示了負責與酒精性肝炎死亡率相關的肝再生的miRNAs

IF：14.675? 2021年6月7日

本研究進行了全面的血清轉錄組學分析，以探討miRNA在酒精性肝炎(AH)發病機制中的作用及其預后意義。對15名對照、20名無肝病的重度飲酒者和65名AH患者進行了血清miRNA表達譜分析，并與公開可用的AH患者肝臟miRNA表達譜進行了比較。在前26個miRNAs中，miR-30b-5p、miR-20a-5p、miR-146a-5p和miR-26b-5p在AH患者的血清和肝臟中的表達均顯著降低。對這些miRNAs的潛在靶點進行通路分析，發現了與DNA合成和細胞周期進程通路相關的基因，包括RRM2、CCND1、CCND2、MYC和PMAIP1。本研究發現在接受肝移植的AH患者中RRM2、CCND1 和 CCND2的蛋白表達顯著增加，但MYC和PMAIP1的蛋白表達沒有顯著增加；miR-26b-5p和miR-30b-5p抑制RRM2和CCND2的3′-UTR熒光素酶活性，miR-20a-5p降低CCND1和CCND2的3′-UTR熒光素酶活性。在346天的中位隨訪期間，21% 的AH患者死亡；這些患者的BMI、MELD、血清miR-30b-5p、miR-20a-5p、miR-146a-5p和 miR-26b-5p高于存活患者。Cox回歸分析顯示BMI、MELD評分、miR-20a-5p、miR-146a-5p和miR-26b-5p預測死亡率。

結論：AH患者試圖通過下調特定miRNAs和上調負責DNA合成和細胞周期進程的基因來應對肝細胞損傷。這些miRNAs的高表達表明肝再生能力減弱，預示著AH患者的短期死亡率。

Fig4. 選定的miRNAs在AH發病機制中的重要性示意圖

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34096637/?

Ageing Res Rev丨miR-21和miR-146a：炎癥和衰老相關疾病的microRNAs

IF：10.618? 2021年5月31日

2001年發表的第一篇關于“炎癥”的論文為一個統一的理論鋪平了道路，該理論解釋了衰老如何以及為何成為最常見的年齡相關疾病(ARDs)發展的主要風險因素。這個主題最令人興奮的挑戰是解釋全身性炎癥是如何隨著年齡的增長而急劇增加的，以及為什么它在相同年齡的個體中表現出不同的發生率。過去二十年的“表觀遺傳革命”表明，對個體基因組成的評估不足以描繪與年齡相關炎癥的軌跡。因此，科學家們一直關注非編碼RNA（如microRNAs）在炎癥中的作用。最近10年獲得的結果支持了我們稱為inflammamiRs的miRNA子集的關鍵作用，因為它們能夠控制NF-κB驅動的炎癥通路。本文綜述中，作者將重點關注兩種inflammamiRs，即miR-21-5p和miR-146a-5p，它們靶向多種屬于NF-κB/NLRP3通路的分子。在衰老和ARDs的背景下，miR-146a-5p和IL-6之間的相互作用也將被強調。作者還將提供最相關的證據，表明循環inflammamiRs和 IL-6可以測量炎癥程度。

Fig5. MiR-146a和miR-21在NF-κB活化的典型和非典型通路中的分子靶點

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34082077/