活性氧（ROS）信號是心臟再生的關鍵調節因子，可能為預防或治療心肌梗死（MI）后的心力衰竭提供創新策略。缺氧環境是心臟再生生物共有的許多因素之一，伴隨著心肌細胞（CMs）中相對較低的活性氧（ROS）水平。相比之下，成年哺乳動物CMs存在于富氧環境中，這會引發細胞內ROS產生的增加。過量的ROS被認為是通過誘導對DNA的氧化損傷（例如氧化堿基和DNA鏈斷裂）從而引起細胞毒性，導致成年CM細胞周期停滯，甚至CM死亡或衰老。已證實機體清除ROS或抑制DNA損傷反應（DDR）可誘導出生后CM細胞周期重新進入，暗示了靶向ROS代謝以誘導心臟修復的治療潛力。然而，關于一般抗氧化療法的臨床研究未能揭示這方面的任何有益效果。因此，有必要探索新的抗氧化治療的靶點，以有效恢復心臟功能并預防心肌梗死后的心力衰竭。
眾所周知，細胞內ROS是通過各種大分子的貢獻在多個隔室中產生的。線粒體是細胞代謝和氧化還原平衡的核心細胞器，是成年CMs產生ROS的主要來源。據估計，近90%的ROS，包括線粒體超氧化物，被認為是造成DNA損傷的主要原因，這估計是由線粒體的電子泄漏產生的。CMs中過多的線粒體ROS產生與細胞周期停滯和疾病病理生理學有因果關系。有趣的是，越來越多的證據表明，其他來源的ROS也可以在心臟中發揮保護和信號傳遞的作用。最近的一項研究報告稱，來自心外膜的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶產生H2O2以在心臟再生過程中募集炎性白細胞。此外，NADPH誘導的內皮細胞氧化應激介導Vegf誘導的內皮細胞活化和血管生成。線粒體ROS和其他來源ROS的不同功能表明，精確清除線粒體來源的ROS可能會提高抗氧化治療的功效并促進心臟再生。盡管具有臨床意義，但仍然缺乏針對線粒體來源的ROS進行心臟再生的清除劑。
環狀RNAs（circRNAs）是一類新發現的非編碼RNAs，通過在其3’和5’末端連接而形成環狀。眾所周知，由于其結構，circRNAs比其親本線性轉錄本更穩定。新的研究表明，circRNAs在心臟的生理和病理生理過程中具有十分重要的作用。據報道，幾種circRNAs通過影響MI后的氧化應激損傷來調節CM細胞周期進程、凋亡和存活。最近的研究表明，線粒體定位的circRNAs是線粒體功能和動力學的關鍵調節因子。它們還通過控制線粒體膜電位來調節線粒體ROS的產生，表明它們在減輕線粒體ROS負擔方面具有潛在作用。此外，由于它們在細胞中的特殊定位，這些調節因子往往對非線粒體ROS幾乎沒有影響。因此，靶向線粒體定位的circRNAs可能是促進心臟再生修復的一種有吸引力的策略，因為它們對線粒體ROS具有獨特的作用。
近日，Molecular Therapy（IF12.910）期刊發表了一篇題為CircRNA Samd4 induces cardiac repair after myocardial infarction by blocking mitochondria-derived ROS output的研究論文。報道了一個線粒體定位的circRNA Samd4（circSamd4），其作為CMs中線粒體氧化應激的重要調節因子，通過精確清除CMs中線粒體來源的ROS來促進心臟再生。至關重要的是，circSamd4過表達增加了心肌梗死后CM的增殖，并誘導其結構和功能恢復。表明circSamd4可能是MI后促進心臟再生修復和改善預后的一個有價值的治療靶點。
為了鑒定心臟再生過程中與抗氧化反應相關的潛在circRNAs，研究人員使用了之前發表的哺乳動物心臟轉錄組數據集，并選擇了同源保守且具有30多個reads以支持環形連接的circRNAs。其中，13個circRNAs在新生和成年小鼠心臟中差異表達。qRT-PCR分析顯示，相比其他circRNAs，circSamd4和circRyr2在小鼠心臟中高度表達。核質分離及原位雜交實驗表明，circSamd4是一種線粒體定位的circRNA，其表達與CM中的抗氧化反應有關。 因此，研究人員隨后專注于circSamd4的表達分析和功能研究。進一步的研究發現circSamd4在胚胎和新生CMs中選擇性表達。轉錄因子Nrf2通過與circSamd4宿主基因的啟動子結合來控制circSamd4的表達。
Fig1. 線粒體定位的circRNA circSamd4在新生心臟中高度表達
接下來的體內外功能研究顯示，CircSamd4過表達/沉默減少/增加了線粒體氧化應激和隨后的氧化DNA損傷。此外，circSamd4過表達可誘導CM增殖并阻止CM凋亡，從而減少心肌梗死（MI）后纖維化區域的大小并改善心臟功能。暗示circSamd4可能是改善MI預后的一個有價值的治療靶點。
Fig2. CircSamd4過表達可減少氧化損傷并促進體內CM增殖
機制研究顯示，Nrf2上調的circSamd4與Vcp蛋白結合并促進Vcp線粒體易位，從而降低Vdac1表達并減弱線粒體通透性轉換孔（mPTP）的開放，阻斷線粒體來源的ROS輸出。CircSamd4的過表達會減少氧化應激的產生并觸發CM增殖，從而導致MI后的心臟修復。
Fig3. 本研究機制模型示意圖
總之，本研究結果表明，線粒體定位的circRNA Samd4在轉錄因子Nrf2的調控下，通過促進Vcp線粒體易位和降低Vdac1表達來減少CM線粒體氧化應激并誘導細胞周期進程。CircSamd4過表達觸發了心臟修復并減少了MI后的梗死面積，從而顯著改善了心臟功能。 暗示circSamd4是MI后心力衰竭的一個有希望的治療靶點。
原文鏈接：
https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/pdf/S1525-0016(22)00417-8.pdf?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1525001622004178%3Fshowall%3Dtrue
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