Nature子刊丨miR-455s抑制HIF-2α表達并協同調節軟骨穩態

骨關節炎（OA）的特征是關節軟骨的進行性喪失。它可以影響所有關節組織，導致關節功能障礙和疼痛，以及全身和機體變化，如降低生活質量、引發或加重合并癥、減少預期壽命。目前對OA的治療一般僅限于侵入性關節置換和對癥治療；因此，迫切需要確定新的疾病機制，以便用于開發更有針對性的療法。在OA中，軟骨細胞死亡減少了OA中的軟骨細胞密度，剩余的軟骨細胞被細胞因子和生長因子激活，導致分解代謝過程和異常分化/功能的啟動，從而降解細胞外基質（ECM）。在關節軟骨的發育和維持過程中控制關節軟骨細胞分化的分子機制正在被研究，這有可能導致新的治療干預。

miRNAs是一類小的非編碼RNAs，通過促進信使RNA（mRNA）降解和/或抑制蛋白質編碼mRNAs的翻譯，在生物過程中作為基因表達的負調節因子發揮關鍵作用。miRNAs在軟骨發育和穩態中都起著關鍵作用，并參與OA的發病機制。miR-140顯示出軟骨特異性表達模式，其表達受Sox9誘導。它在正常成熟關節軟骨中強烈表達，在OA軟骨中其表達水平顯著降低。此外，miR-140敲除小鼠表現出早發性OA樣變化的表型，表明miR-140起到維持軟骨穩態的作用。其他在軟骨中表達的miRNAs已被鑒定并表現出可調節分化、細胞存活、炎性細胞因子的產生和基質降解酶。

通常情況下，只有一條Dicer依賴性miRNA雙鏈體被并入到RNA誘導的沉默復合物（RISC）中，以形成功能性和成熟的miRNA復合物。這種選擇被認為是基于那條鏈的熱力學參數。然而，最近的報告指出，在特殊情況下，可以產生兩種不同的miRNAs，盡管它們的功能相關性尚未完全了解。

近日，東京醫科齒科大學Hiroshi Asahara研究組在Nature Communications期刊上發表了Both microRNA-455-5p and -3p repress hypoxia-inducible factor-2α expression and coordinately regulate cartilage homeostasis的研究論文，揭示了miRNA-455-5p和-3p抑制HIF-2α表達并協同調節軟骨穩態的功能機制。

研究發現來自同一前體miR-455（pre-miR-455）的miR-455-5p和-3p的表達均因Sox9的過表達而上調，Sox9是軟骨分化和功能的必需轉錄因子。并且miR-455-5p和-3p在正常關節軟骨的人類軟骨細胞和小鼠原代軟骨細胞中均高表達。