膀胱尿路上皮癌（UCB）是全世界男女發(fā)病率排名第十的癌癥。其在泌尿道癌癥中的患病率最高，2018年全球估計有549000例新發(fā)病例和200000例死亡。雖然目前的療法，即經(jīng)尿道切除術(shù)（TUR）聯(lián)合膀胱內(nèi)輔助治療，對非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）有效（占所有UCB病例的75%左右），但對于晚期病例的治療效果較差。其余25%的患者通常被診斷為肌層浸潤性膀胱癌（MIBC），并且通常遭受局部和/或全身播散。MIBC或極高危NMIBC的管理涉及根治性膀胱切除術(shù)和基于順鉑的化療。不幸的是，超過50%的患者由于相關(guān)的合并癥和固有或獲得性化療耐藥而導致治療失敗；導致預(yù)后不良，中位無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）分別為~8個月和14個月。因此，需要更好地了解UCB腫瘤發(fā)生和/或進展所涉及的分子機制，以制定更有效的治療策略。
線粒體在正常生理學中具有多方面的功能。除了產(chǎn)生ATP外，它們還充當細胞壓力傳感器，允許細胞適應(yīng)。然而，這可能是一把雙刃劍功能，因為在腫瘤微環(huán)境的惡劣條件下，例如缺氧、營養(yǎng)缺乏和癌癥治療期間，這可以使癌細胞更靈活地適應(yīng)、生長和存活。活性氧（ROS）主要由線粒體在細胞中持續(xù)產(chǎn)生，已被認為是信號轉(zhuǎn)導、增殖和凋亡等多種細胞過程的關(guān)鍵介質(zhì)。有研究表明，低/中等水平的ROS會增強細胞存活并導致遺傳不穩(wěn)定性，但過高水平的ROS會刺激細胞死亡途徑。對線粒體過程在癌癥中所起的重要作用的理解可以突出它們作為UCB治療靶點的潛力。
三角狀五肽重復（PPR）蛋白是一個RNA結(jié)合蛋白大家族，其特征在于典型的35個殘基重復基序。在人類中只發(fā)現(xiàn)了7種PPR蛋白，它們都位于線粒體中，并參與多個細胞過程，尤其是RNA代謝。PPR蛋白在線粒體基因表達和能量代謝中的重要作用凸顯了其生物學意義。例如，線粒體RNA聚合酶（POLRMT）調(diào)節(jié)線粒體mRNA（mt-mRNA）的轉(zhuǎn)錄；PTCD1（三角狀五肽重復結(jié)構(gòu)域1）、PTCD2（三角狀五肽重復結(jié)構(gòu)域2）和僅蛋白RNase P催化亞基（KIAA0391）參與mt-mRNA加工；LRPPRC（富含亮氨酸的三角狀五肽重復蛋白）調(diào)節(jié)mt-mRNA的成熟和穩(wěn)定性，KIAA0391和PTCD3（三角狀五肽重復結(jié)構(gòu)域3）參與線粒體蛋白質(zhì)合成。近年來，越來越多的PPRs已被證實是腫瘤發(fā)生過程中的重要調(diào)節(jié)因子。例如，POLRMT被發(fā)現(xiàn)通過調(diào)節(jié)mt-RNA聚合酶參與非小細胞肺癌細胞生長的進程。一些研究報道稱，調(diào)節(jié)所有mt-mRNA表達的LRPPRC在多種癌癥組織中經(jīng)常過表達。LRPPRC的調(diào)節(jié)異常可能啟動腫瘤發(fā)生并抑制癌細胞的凋亡。然而，迄今為止，PPRs異常在UCB發(fā)病機制中的意義尚未明確闡明。
近日，Redox Biology（IF11.799）期刊在線發(fā)表了題為LRPPRC regulates redox homeostasis via the circANKHD1/FOXM1 axis to enhance bladder urothelial carcinoma tumorigenesis的研究論文。報道了LRPPRC通過circANKHD1/FOXM1軸調(diào)節(jié)氧化還原穩(wěn)態(tài)，從而促進膀胱尿路上皮癌發(fā)生的作用機制，暗示LRPPRC可能是UCB中可利用的治療靶點。
首先，研究人員通過分析癌癥基因組圖譜（TCGA）UCB項目數(shù)據(jù)和來自中山大學腫瘤防治中心（SYSUCC）的高通量RNA測序數(shù)據(jù)，鑒定了LRPPRC是UCB發(fā)病機制中潛在的關(guān)鍵致癌因子。實驗數(shù)據(jù)顯示LRPPRC在UCB中經(jīng)常上調(diào)，并且是UCB的一個獨立預(yù)后因素。
Fig1. LRPPRC在UCB中過表達且與患者不良預(yù)后相關(guān)
考慮到LRPPRC在UCB中表達上調(diào)，且LRPPRC的高表達與腫瘤體積較大及患者預(yù)后不良有關(guān)，研究人員進一步評估了LRPPRC對UCB細胞增殖和凋亡的影響。體外實驗顯示，在UCB細胞中敲低LRPPRC顯著降低了細胞生長、菌落形成和EdU陽性細胞，并增加了細胞凋亡；過表達LRPPRC則得到相反的結(jié)果。體內(nèi)實驗顯示，在UCB細胞中敲低LRPPRC顯著降低了皮下腫瘤形成的能力。表明LRPPRC可能在體外和體內(nèi)UCB細胞的增殖和凋亡中發(fā)揮重要作用。
Fig2. LRPPRC調(diào)節(jié)UCB細胞的增殖和凋亡
從機制上講，研究人員使用RNA-seq和circRNA-seq分析發(fā)現(xiàn)，LRPPRC通過mt-mRNA代謝和circANKHD1/FOXM1軸調(diào)節(jié)ROS平衡并保護UCB細胞免受氧化應(yīng)激，從而導致UCB腫瘤發(fā)生。此外，SLIRP（SRA莖環(huán)相互作用RNA結(jié)合蛋白）直接與LRPPRC相互作用，以保護其免受泛素化和蛋白酶體降解，從而大大增強了LRPPRC在UCB細胞中的功能。值得注意的是，研究發(fā)現(xiàn)LRPPRC以circANKHD1-FOXM1依賴性方式調(diào)節(jié)UCB細胞的腫瘤發(fā)生。臨床上，LRPPRC表達與circANKHD1、FOXM1呈正相關(guān)；所有這些都表明 LRPPRC在ROS代謝和UCB腫瘤發(fā)生中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
Fig3. LRPPRC調(diào)控circANKHD1/FOXM1軸促進UCB細胞生長
總之，LRPPRC在調(diào)節(jié)UCB氧化還原穩(wěn)態(tài)和腫瘤發(fā)生中發(fā)揮關(guān)鍵作用，是UCB的預(yù)后因素；這表明LRPPRC可以作為UCB中可利用的治療靶點。
原文鏈接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S221323172100361X?via%3Dihub
本研究中使用到的RNA-seq測序服務(wù)、siRNA產(chǎn)品、miRNA mimic產(chǎn)品、EdU細胞增殖檢測試劑盒由銳博生物提供！
