肝細胞癌（HCC）是世界范圍內最普遍和致命的人類惡性腫瘤之一。盡管HCC治療在過去幾十年中得到了顯著改善，但在許多國家，HCC的發病率和癌癥特異性死亡率仍在持續上升，這主要是由于對其潛在分子發病機制的了解有限，以及現有的可用HCC療法有限。因此，需要更多的研究來更深入地了解驅動HCC進展的病理過程。
小核仁RNAs（snoRNAs）是一種長度為60~300個核苷酸的保守非編碼RNAs。它們因其作為小核仁核糖核蛋白（snoRNPs）在核糖體RNAs（rRNAs）的轉錄后修飾和成熟中的指導作用而聞名。相應地，snoRNAs由于在rRNA成熟中發揮了關鍵作用而被認為具有管家功能。盡管如此，snoRNAs的其他功能在很大程度上仍然未知。然而，有證據表明，snoRNAs參與腫瘤發生并且可以作為各種癌癥的預后標志物。據報道，SNORA23在人胰腺導管腺癌（PDAC）中上調，并通過增加SYNE2的表達促進PDAC細胞增殖和侵襲。在HCC中，通過腺相關病毒的體內基因靶向將啟動子-增強子整合到小鼠Rian基因中可以引發HCC。Rain中編碼的snoRNA在腫瘤組織中表達上調，這表明snoRNA的上調可能在HCC中發揮致癌作用。此外，研究發現SNORD113-1通過分別使MAPK/ERK和TGF-β通路中ERK1/2和SMAD2/3的磷酸化失活來抑制HCC的腫瘤發生。這些研究暗示了snoRNA在HCC形成和進展中起著關鍵作用。SNORD17是一種C/D box snoRNA，首先在小鼠中發現，并被認為是指導rRNA的2′-O-核糖甲基化。然而，SNORD17是否以及如何參與HCC進程仍不清楚。
腫瘤抑制因子p53是一種有效的轉錄因子。它可以響應DNA損傷或致癌基因的異常激活而被激活，從而導致多種細胞過程的誘導，包括細胞周期停滯、細胞凋亡和衰老。p53在癌癥（包括HCC）中經常因突變或缺失而失活。此外，研究表明，p53的翻譯后修飾，如泛素化、磷酸化和乙酰化，也參與了p53的失活，而p53在HCC進展中起著至關重要的作用。許多非編碼RNAs被發現在p53信號網絡中發揮關鍵作用，包括miRNA和lncRNA。然而，snoRNAs在p53網絡調節中的確切作用仍有待闡明。
近日，Cell Death & Differentiation（IF15.828）期刊在線發表了題為Non-coding small nucleolar RNA SNORD17 promotes the progression of hepatocellular carcinoma through a positive feedback loop upon p53 inactivation的研究論文。報道了非編碼小核仁RNA SNORD17在p53失活時通過NPM1/MYBBP1A介導的正反饋回路促進HCC進展的分子機制。靶向SNORD17的ASOs成功地阻止了小鼠異種移植模型中的腫瘤生長，這為控制難治性HCC提供了一種潛在的策略。
?
為了鑒定與HCC臨床特征相關的snoRNAs，研究人員通過分析來自GEO（Gene Expression Omnibus）數據庫和臨床HCC樣本的HCC相關微陣列數據集，發現與正常肝組織相比，SNORD17在HCC組織中表達上調，并且SNORD17的高表達預示著HCC患者的不良預后，尤其是在野生型p53患者中。
Fig1. 將SNORD17鑒定為HCC中臨床相關的snoRNA
為了闡明SNORD17在HCC中的作用，研究人員通過功能缺失性實驗將HCC細胞系中的SNORD17敲除或敲低，結果發現SNORD17的缺失顯著抑制了細胞增殖、集落形成和G1/S期轉變，此外，晚期凋亡細胞也增多；過表達SNORD17則得到相反的結果。體內實驗顯示SNORD17的缺失顯著降低了原位肝腫瘤體積和腫瘤重量，此外，在肺轉移模型中，SNORD17的缺失導致小鼠肺轉移減少。表明SNORD17在體內促進HCC的腫瘤發生和轉移。
?
Fig2. SNORD17在體內外促進HCC細胞的增殖、細胞周期進程和凋亡抗性
機制研究顯示，SNORD17通過同時結合NPM1（核仁磷酸蛋白1）和MYBBP1A（MYB結合蛋白1a）從而將它們錨定在核仁中。SNORD17的缺失促進了NPM1和MYBBP1A易位到核質中，導致NPM1/MDM2介導的穩定性和MYBBP1A/p300介導的p53的激活。有趣的是，p300介導的p53乙?；催^來通過與SNORD17的啟動子結合來抑制SNORD17的表達，從而在SNORD17和p53之間形成了一個正反饋環。
Fig3.?SNORD17、MYBBP1A、NPM1和P53在HCC中調節腫瘤進展的分子機制示意圖
最后，為了驗證SNORD17作為體內潛在抗腫瘤靶點的有效性，研究人員用SNORD17 ASO或對照ASO給藥攜帶HepG2細胞的小鼠。結果發現SNORD17 ASO顯著抑制了皮下和原位腫瘤的生長。此外，在SNORD17 ASO治療小鼠的皮下腫瘤組織中發現SNORD17的表達降低和p53蛋白水平升高。表明SNORD17是HCC治療的一個有希望的靶點。
Fig4. SNORD17是HCC治療的潛在靶點
總之，本研究表明SNORD17通過組成性抑制HCC中的p53信號傳導來驅動癌癥進展，并可能代表了一個潛在的HCC治療靶點。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41418-022-00929-w#Abs1
本研究使用到的snoRNA ASO及NC、siRNA及NC、動物用ASO、EdU細胞增殖檢測試劑盒、FISH探針&試劑盒由銳博生物提供！
