Annu Rev Pathol丨長(zhǎng)鏈非編碼RNAs與人類肝病

長(zhǎng)鏈非編碼RNAs（lncRNAs）在基因組中廣泛轉(zhuǎn)錄，表現(xiàn)出多種生物學(xué)功能，并通過多種機(jī)制發(fā)揮作用。人類基因組中l(wèi)ncRNAs的絕對(duì)數(shù)量引發(fā)了關(guān)于它們?cè)谌祟惤】岛图膊≈械臐撛谏飳W(xué)意義和作用的重要問題。技術(shù)和計(jì)算的進(jìn)步使大量lncRNAs的功能注釋成為可能。盡管近年來與lncRNAs相關(guān)的文章數(shù)量不斷增加，但涉及肝臟生理學(xué)和病理學(xué)的文章相對(duì)較少。本文概述了lncRNA分類系統(tǒng)和特征的不斷發(fā)展，并強(qiáng)調(diào)了我們?cè)诶斫鈒ncRNA對(duì)肝病的貢獻(xiàn)方面取得的重要進(jìn)展，重點(diǎn)是非酒精性脂肪性肝炎、肝細(xì)胞癌和膽汁淤積性肝病。

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34416820/

J Immunother Cancer丨LINC01140通過充當(dāng)多個(gè)microRNAs海綿促進(jìn)肺癌進(jìn)展和腫瘤免疫逃逸

背景：長(zhǎng)基因間非蛋白編碼RNA 1140（LINC01140）是一種長(zhǎng)鏈非編碼RNA，在多種癌癥中高表達(dá)；然而，其在肺癌（LC）進(jìn)展和免疫逃逸中的生物學(xué)功能仍不清楚。

結(jié)果：研究發(fā)現(xiàn)LINC01140在人LC組織和細(xì)胞系中高表達(dá)。高LINC01140水平與LC患者的不良生存相關(guān)。LINC01140上調(diào)可通過與miR-33a-5p和miR-33b-5p的直接相互作用促進(jìn)LC細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，從而促進(jìn)c-Myc表達(dá)并抑制順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。在皮下腫瘤異種移植小鼠中，LINC01140敲低顯著降低了腫瘤生長(zhǎng)和肺轉(zhuǎn)移。此外，LINC01140直接抑制miR-377-3p和miR-155-5p的表達(dá)水平，導(dǎo)致其共同下游靶標(biāo)PD-L1的上調(diào)，PD-L1是LC免疫治療的關(guān)鍵靶標(biāo)。值得注意的是，本研究證明了LINC01140敲低以及CIK給藥通過降低嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷小鼠的PD-L1表達(dá)來抑制皮下LC異種移植物的生長(zhǎng)。

結(jié)論：總的來說，LINC01140過表達(dá)可以保護(hù)c-Myc和PD-L1 mRNA免受miRNA介導(dǎo)的抑制，并有助于LC細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲和免疫逃逸。這些結(jié)果為L(zhǎng)INC01140是一種有前景的LC治療靶點(diǎn)提供了理論基礎(chǔ)。

Fig2. 長(zhǎng)基因間非蛋白質(zhì)編碼RNA 1140（LINC01140）調(diào)節(jié)肺癌（LC）進(jìn)展和免疫逃逸模型圖

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34446576/

Genome Biol丨染色質(zhì)lncRNA Platr10通過協(xié)調(diào)染色體內(nèi)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)來控制干細(xì)胞多能性

背景：將體細(xì)胞重編程為多能性需要核心干細(xì)胞因子基因的特定3維染色體內(nèi)結(jié)構(gòu)。由于對(duì)調(diào)控這種結(jié)構(gòu)重構(gòu)的表觀遺傳readers知之甚少，本研究使用了一種新的染色質(zhì)RNA原位逆轉(zhuǎn)錄測(cè)序（CRIST-seq）方法來分析Oct4啟動(dòng)子中的長(zhǎng)非編碼RNAs（lncRNAs）。

結(jié)果：本研究將Platr10鑒定為Oct4-Sox2結(jié)合的lncRNA，其在體細(xì)胞重編程中被激活。Platr10對(duì)于多能性的維持至關(guān)重要，缺乏這個(gè)lncRNA會(huì)導(dǎo)致干細(xì)胞退出多能性。在成纖維細(xì)胞中，異位表達(dá)的Platr10反式激活核心干細(xì)胞因子基因并增強(qiáng)多能重編程功能。使用RAT-seq（RNA reverse transcription-associated trap sequencing）發(fā)現(xiàn)Platr10與多個(gè)多能性相關(guān)基因相互作用，包括Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc，這些基因已被廣泛用于體細(xì)胞重編程。從機(jī)制上講，研究人員證明了Platr10有助于協(xié)調(diào)染色體內(nèi)啟動(dòng)子-增強(qiáng)子環(huán)并募集TET1（這是一種主動(dòng)誘導(dǎo)DNA去甲基化以啟動(dòng)多能性的酶）。進(jìn)一步的研究表明Platr10包含一個(gè)與Oct4啟動(dòng)子相互作用的Oct4結(jié)合元件和一個(gè)募集TET1的TET1結(jié)合元件。這兩個(gè)元件中任何一個(gè)突變都會(huì)消除Platr10的活性。

結(jié)論：這些數(shù)據(jù)表明Platr10作為一種新型染色質(zhì)RNA分子，通過調(diào)節(jié)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)核心干細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中的DNA甲基化來控制反式多能性。

Fig3. Platr10維持多能性的假定模型

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34412677/

Clin Transl Med丨含lncRNA MIAT的血清細(xì)胞外囊泡通過阻斷miR-485-5p介導(dǎo)的CXCL10抑制誘導(dǎo)心房纖維化、炎癥和氧化應(yīng)激，從而促進(jìn)心房重構(gòu)和心房顫動(dòng)

背景：心房顫動(dòng)（AF）是一種損害心臟功能的室上性心律失常，是發(fā)病率和死亡率的主要來源。血清來源的細(xì)胞外囊泡（EVs）已被鑒定為攜帶有可用于AF的診斷和治療的潛在生物標(biāo)志物或靶點(diǎn)。本研究旨在剖析血清來源的EVs中富集的lncRNA MIAT在AF中的作用。

結(jié)果：AF患者血清樣本EVs中的MIAT表達(dá)上調(diào)。進(jìn)一步分析表明，富含MIAT的血清來源的EVs促進(jìn)了心房纖維化、炎癥和氧化應(yīng)激，并加劇了心房重構(gòu)和由此產(chǎn)生的AF。從機(jī)制上講，MIAT與miR-485-5p結(jié)合并減弱了其對(duì)靶標(biāo)CXCL10的抑制作用，CXCL10負(fù)責(zé)含MIAT的血清源性EV在體內(nèi)細(xì)胞纖維化、氧化應(yīng)激和炎癥以及心房重構(gòu)中的作用。

結(jié)論：總之，含MIAT的血清來源的EV通過消除miR-485-5p介導(dǎo)的CXCL10抑制促進(jìn)心房重構(gòu)并加劇AF。這一發(fā)現(xiàn)有助于更深入地了解AF的病理生理學(xué)。

目的：從多能干細(xì)胞生產(chǎn)功能性心肌細(xì)胞需要嚴(yán)格控制分化過程。長(zhǎng)鏈非編碼RNAs（lncRNAs）在細(xì)胞發(fā)育過程中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控功能。本研究設(shè)計(jì)了一種綜合方法來鑒定在分化人類胚胎干細(xì)胞（ESCs）中涉及心臟發(fā)生的lncRNAs。

方法和結(jié)果：本研究鑒定了CARMA（心肌細(xì)胞成熟相關(guān)的lncRNA），這是一種在人類ESCs中控制心肌細(xì)胞分化和成熟的保守lncRNA。CARMA位于MIR-1-1HG附近，MIR-1-1HG是兩種心源性miRNAs：MIR1-1和MIR-133a2的宿主基因，并以反義方向轉(zhuǎn)錄。CARMA和miRNAs的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，CARMA敲低會(huì)增加MIR1-1和MIR-133a2的表達(dá)。此外，CARMA具有MIR-133a2的結(jié)合位點(diǎn)，表明lncRNA也可能是miRNA作用的靶點(diǎn)。在CARMA下調(diào)后，MIR-133a2靶蛋白編碼基因被協(xié)同下調(diào)。其中，研究人員發(fā)現(xiàn)了編碼NOTCH通路效應(yīng)子的RBPJ基因。NOTCH已被證明可以控制中胚層和神經(jīng)外胚層譜系之間的二元細(xì)胞命運(yùn)決定，并且NOTCH抑制可導(dǎo)致增強(qiáng)的心肌細(xì)胞分化，但神經(jīng)外胚層衍生物則會(huì)受損。有趣的是，在ESCs中發(fā)現(xiàn)兩種lncRNAs（linc1230和linc1335），它們是已知的神經(jīng)外胚層特異性抑制因子，并在Notch1沉默時(shí)被上調(diào)。linc1230或linc1335的強(qiáng)制表達(dá)改善了ESC衍生的心肌細(xì)胞的產(chǎn)生。在ESC中的CARMA敲低后，這兩種lncRNAs也被發(fā)現(xiàn)上調(diào)。

結(jié)論：總而言之，這些數(shù)據(jù)表明存在一個(gè)網(wǎng)絡(luò)，涉及三個(gè)新發(fā)現(xiàn)的lncRNAs，兩個(gè)myomirs MIR1-1和MIR-133a2以及NOTCH信號(hào)通路，用于協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)ESCs中的心源性分化。

Fig5. CARMA調(diào)控心肌細(xì)胞分化模型圖

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34459880/