近年來，前列腺癌（PCa）已成為危害男性健康的原發(fā)性惡性腫瘤。根據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)2020年的統(tǒng)計(jì)，PCa已上升到男性泌尿系統(tǒng)癌癥估計(jì)新發(fā)病例（病例=191930個(gè)）的第一位和估計(jì)死亡病例（死亡病例=33330個(gè)）的第二位。根據(jù)對(duì)雄激素剝奪治療（ADT）的反應(yīng)，PCa可分為激素敏感性前列腺癌（HSPC）和去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）兩種亞型。作為標(biāo)準(zhǔn)治療，雖然PCa患者在開始時(shí)受益于ADT，但大多數(shù)患者會(huì)在2-3年內(nèi)復(fù)發(fā)為CRPC。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾種導(dǎo)致CRPC的機(jī)制，其中包括長(zhǎng)鏈非編碼RNAs（lncRNAs）。
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LncRNAs是基因表達(dá)模式的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，近年來因其參與調(diào)節(jié)包括癌癥在內(nèi)的疾病進(jìn)展而受到廣泛關(guān)注。研究證實(shí)，lncRNA可以通過直接調(diào)控靶基因或表觀遺傳途徑來調(diào)控各種癌癥中關(guān)鍵蛋白的表達(dá)。像HOTAIR、GAS5和ANCR這樣的lncRNAs可以作為翻譯后調(diào)節(jié)因子，通過降解模式來調(diào)節(jié)癌癥中的關(guān)鍵蛋白表達(dá)。然而，在PCa，尤其是CRPC中，蛋白質(zhì)調(diào)控和lncRNAs之間的機(jī)制仍不清楚。
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CRPC發(fā)展的一個(gè)重要機(jī)制是雄激素受體（AR）的持續(xù)激活。研究表明，即使在去勢(shì)的前提下，CRPC本身仍然可以從膽固醇中重新合成雄激素，使AR保持高活性。先前的研究表明，USP14是一種去泛素化酶，可以保護(hù)AR免受泛素介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解。同時(shí)，據(jù)報(bào)道，AR-Vs的表達(dá)也受泛素-蛋白酶體途徑的調(diào)節(jié)。AR-Vs的高表達(dá)與包括恩雜魯胺在內(nèi)的耐藥性密切相關(guān)。近日，Oncogene期刊在線發(fā)表了題為Targeting KDM4A-AS1 represses AR/AR-Vs deubiquitination and enhances enzalutamide response in CRPC的研究論文。報(bào)道了一種新發(fā)現(xiàn)的lncRNA KDM4A-AS1在PCa中的重要作用及其可能的機(jī)制。暗示KDM4A-AS1-USP14-AR/AR-Vs軸的抑制可作為治療恩雜魯胺耐藥患者的潛在方法。
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Fig1. KDM4A-AS1調(diào)控AR/AR-Vs降解的機(jī)制圖
首先，為了觀察去勢(shì)后PCa細(xì)胞中l(wèi)ncRNA的表達(dá)變化，研究人員對(duì)LNCaP和LNCaP-AI細(xì)胞進(jìn)行微陣列分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)1520個(gè)差異表達(dá)的lncRNAs（734個(gè)上調(diào)，786個(gè)下調(diào)），其中l(wèi)ncRNA KDM4A-AS1作為腫瘤啟動(dòng)子，在CRPC細(xì)胞系和癌組織中顯著增加，并與PCa患者的不良臨床預(yù)后相關(guān)。
Fig2. KDM4A-AS1在CRPC患者中的臨床研究
為了進(jìn)一步驗(yàn)證KDM4A-AS1在CRPC中的潛在功能和表型，研究人員利用靶向KDM4A-AS1的shRNA序列干擾KDM4A-AS1在C4-2和LNCaP-AI中的表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)KDM4A-AS1的缺失顯著降低了體外細(xì)胞活力、增殖、遷移。此外，KDM4A-AS1的缺失還可抑制體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)。
Fig3. KDM4A-AS1缺失影響LNCaP-AI和C4-2細(xì)胞的表型
機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，KDM4A-AS1通過與NTD結(jié)構(gòu)域結(jié)合，增強(qiáng)了USP14-AR/AR-Vs復(fù)合物的穩(wěn)定性，并促進(jìn)了AR/AR-Vs去泛素化以保護(hù)其免受MDM2介導(dǎo)的泛素-蛋白酶體降解。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)KDM4A-AS1通過抑制AR/AR-Vs降解來增強(qiáng)CRPC對(duì)恩雜魯胺的耐藥性；通過將靶向KDM4A-AS1的反義寡核苷酸藥物（ASO-KDM4A-AS1，10mg/kg）腹腔注射到異種移植小鼠體內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)顯著降低了對(duì)恩雜魯胺耐藥的腫瘤的生長(zhǎng)。
Fig4. 靶向KDM4A-AS1的ASO藥物可恢復(fù)恩雜魯胺耐藥性
總之，本研究結(jié)果表明KDM4A-AS1通過調(diào)節(jié)AR/AR-Vs去泛素化在CRPC和恩雜魯胺耐藥進(jìn)展中發(fā)揮重要作用；靶向KDM4A-AS1具有廣闊的臨床應(yīng)用潛力。
原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41388-021-02103-x#Abs1
本研究中使用到的lncRNA KDM4A-AS1動(dòng)物用ASO產(chǎn)品由銳博生物提供！
