近年來，前列腺癌（PCa）已成為危害男性健康的原發性惡性腫瘤。根據美國癌癥協會2020年的統計，PCa已上升到男性泌尿系統癌癥估計新發病例（病例=191930個）的第一位和估計死亡病例（死亡病例=33330個）的第二位。根據對雄激素剝奪治療（ADT）的反應，PCa可分為激素敏感性前列腺癌（HSPC）和去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）兩種亞型。作為標準治療，雖然PCa患者在開始時受益于ADT，但大多數患者會在2-3年內復發為CRPC。已經發現了幾種導致CRPC的機制，其中包括長鏈非編碼RNAs（lncRNAs）。
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LncRNAs是基因表達模式的關鍵調節因子，近年來因其參與調節包括癌癥在內的疾病進展而受到廣泛關注。研究證實，lncRNA可以通過直接調控靶基因或表觀遺傳途徑來調控各種癌癥中關鍵蛋白的表達。像HOTAIR、GAS5和ANCR這樣的lncRNAs可以作為翻譯后調節因子，通過降解模式來調節癌癥中的關鍵蛋白表達。然而，在PCa，尤其是CRPC中，蛋白質調控和lncRNAs之間的機制仍不清楚。
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CRPC發展的一個重要機制是雄激素受體（AR）的持續激活。研究表明，即使在去勢的前提下，CRPC本身仍然可以從膽固醇中重新合成雄激素，使AR保持高活性。先前的研究表明，USP14是一種去泛素化酶，可以保護AR免受泛素介導的蛋白質降解。同時，據報道，AR-Vs的表達也受泛素-蛋白酶體途徑的調節。AR-Vs的高表達與包括恩雜魯胺在內的耐藥性密切相關。近日，Oncogene期刊在線發表了題為Targeting KDM4A-AS1 represses AR/AR-Vs deubiquitination and enhances enzalutamide response in CRPC的研究論文。報道了一種新發現的lncRNA KDM4A-AS1在PCa中的重要作用及其可能的機制。暗示KDM4A-AS1-USP14-AR/AR-Vs軸的抑制可作為治療恩雜魯胺耐藥患者的潛在方法。
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Fig1. KDM4A-AS1調控AR/AR-Vs降解的機制圖
首先，為了觀察去勢后PCa細胞中lncRNA的表達變化，研究人員對LNCaP和LNCaP-AI細胞進行微陣列分析。結果發現1520個差異表達的lncRNAs（734個上調，786個下調），其中lncRNA KDM4A-AS1作為腫瘤啟動子，在CRPC細胞系和癌組織中顯著增加，并與PCa患者的不良臨床預后相關。
Fig2. KDM4A-AS1在CRPC患者中的臨床研究
為了進一步驗證KDM4A-AS1在CRPC中的潛在功能和表型，研究人員利用靶向KDM4A-AS1的shRNA序列干擾KDM4A-AS1在C4-2和LNCaP-AI中的表達。結果發現KDM4A-AS1的缺失顯著降低了體外細胞活力、增殖、遷移。此外，KDM4A-AS1的缺失還可抑制體內腫瘤生長。
Fig3. KDM4A-AS1缺失影響LNCaP-AI和C4-2細胞的表型
機制研究發現，KDM4A-AS1通過與NTD結構域結合，增強了USP14-AR/AR-Vs復合物的穩定性，并促進了AR/AR-Vs去泛素化以保護其免受MDM2介導的泛素-蛋白酶體降解。此外，研究人員發現KDM4A-AS1通過抑制AR/AR-Vs降解來增強CRPC對恩雜魯胺的耐藥性；通過將靶向KDM4A-AS1的反義寡核苷酸藥物（ASO-KDM4A-AS1，10mg/kg）腹腔注射到異種移植小鼠體內，結果發現顯著降低了對恩雜魯胺耐藥的腫瘤的生長。
Fig4. 靶向KDM4A-AS1的ASO藥物可恢復恩雜魯胺耐藥性
總之，本研究結果表明KDM4A-AS1通過調節AR/AR-Vs去泛素化在CRPC和恩雜魯胺耐藥進展中發揮重要作用；靶向KDM4A-AS1具有廣闊的臨床應用潛力。
原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41388-021-02103-x#Abs1
本研究中使用到的lncRNA KDM4A-AS1動物用ASO產品由銳博生物提供！
